uudised

Kahheksia on süsteemne haigus, mida iseloomustab kaalulangus, lihaste ja rasvkoe atroofia ning süsteemne põletik. Kahheksia on üks peamisi tüsistusi ja surmapõhjuseid vähihaigetel. Hinnanguliselt võib kahheksia esinemissagedus vähihaigetel ulatuda 25–70%-ni ja igal aastal kannatab kahheksia all umbes 9 miljonit inimest kogu maailmas, kellest 80% sureb eeldatavasti ühe aasta jooksul pärast diagnoosi saamist. Lisaks mõjutab kahheksia oluliselt patsientide elukvaliteeti ja süvendab raviga seotud toksilisust.

Kaheksia efektiivne ravi on vähihaigete elukvaliteedi ja prognoosi parandamiseks väga oluline. Vaatamata teatavatele edusammudele kahheksia patofüsioloogiliste mehhanismide uurimisel on paljud võimalike mehhanismide põhjal välja töötatud ravimid vaid osaliselt tõhusad või ebaefektiivsed. Praegu puudub USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud tõhus ravi.

Kahheksia (raiskamissündroom) on paljude vähivormidega patsientidel väga levinud, põhjustades sageli kaalulangust, lihaste raiskamist, elukvaliteedi langust, funktsioonihäireid ja lühenenud elulemust. Rahvusvaheliselt kokkulepitud standardite kohaselt defineeritakse seda multifaktoriaalset sündroomi kui kehamassiindeksit (KMI, kaal [kg] jagatud pikkuse ruuduga [m]), mis on alla 20, või sarkopeeniaga patsientidel kaalulangust üle 5% kuue kuu jooksul või kaalulangust üle 2%. Praegu ei ole Ameerika Ühendriikides ega Euroopas heaks kiidetud ühtegi ravimit spetsiaalselt vähikaheksia raviks, mistõttu on ravivõimalused piiratud.
Hiljutised juhised, mis soovitavad kaugelearenenud vähiga patsientidel isu ja kaalu parandamiseks väikeses annuses olansapiini, põhinevad suures osas ühe keskuse uuringu tulemustel. Lisaks sellele võib progesterooni analoogide või glükokortikoidide lühiajaline kasutamine anda piiratud kasu, kuid on oht kõrvaltoimeteks (näiteks progesterooni kasutamine on seotud trombemboolsete sündmustega). Teiste ravimite kliinilised uuringud ei ole näidanud piisavat efektiivsust, et saada regulatiivne heakskiit. Kuigi anamoriin (kasvuhormooni vabastavate peptiidide suukaudne versioon) on Jaapanis heaks kiidetud vähikaksia raviks, suurendas ravim keha koostist vaid teatud määral, ei parandanud haardejõudu ja USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) seda lõpuks heaks ei kiitnud. Vähikaksia ohutute, tõhusate ja sihipäraste ravimeetodite järele on hädasti vaja.
Kasvudiferentseerumisfaktor 15 (GDF-15) on stressist tingitud tsütokiin, mis seondub aju tagaosas gliarakkudest pärineva neurotroofsete faktorite perekonna retseptori alfa-sarnase valguga (GFRAL). GDF-15-GFRAL rada on identifitseeritud kui anoreksia ja kaaluregulatsiooni peamine regulaator ning mängib rolli kahheksia patogeneesis. Loommudelites võib GDF-15 esile kutsuda kahheksiat ja GDF-15 pärssimine võib seda sümptomit leevendada. Lisaks on GDF-15 kõrgenenud tase vähihaigetel seotud kehakaalu ja skeletilihasmassi vähenemise, jõu vähenemise ja lühenenud elulemusega, mis rõhutab GDF-15 väärtust potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina.
ponsegromab (PF-06946860) on väga selektiivne humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on võimeline seonduma ringleva GDF-15-ga, pärssides seeläbi selle interaktsiooni GFRAL-retseptoriga. Väikeses avatud 1b faasi uuringus raviti 10 vähikahheksiaga ja kõrgenenud vereringes oleva GDF-15 tasemega patsienti ponsegromabiga ning neil täheldati kehakaalu, isu ja füüsilise aktiivsuse paranemist, samal ajal kui seerumi GDF-15 tase oli inhibeeritud ja kõrvaltoimed olid madalad. Selle põhjal viisime läbi 2. faasi kliinilise uuringu, et hinnata ponsegromabi ohutust ja efektiivsust vähikahheksiaga patsientidel, kellel oli kõrgenenud vereringes olev GDF-15 tase, võrreldes platseeboga, et testida hüpoteesi, et GDF-15 on haiguse peamine patogenees.
Uuringus osalesid täiskasvanud patsiendid, kellel oli vähiga (mitteväikerakuline kopsuvähk, kõhunäärmevähk või kolorektaalvähk) seotud kahheksia ja kelle seerumi GDF-15 tase oli vähemalt 1500 pg/ml, Ida-Tumor Consortiumi (ECOG) füüsilise seisundi skoor ≤3 ja eeldatav eluiga vähemalt 4 kuud.
Uuringusse kaasatud patsiendid määrati juhuslikult saama 3 annust ponsegromabi 100 mg, 200 mg või 400 mg või platseebot subkutaanselt iga 4 nädala järel suhtega 1:1:1. Esmane tulemusnäitaja oli kehakaalu muutus võrreldes algtasemega 12 nädala möödudes. Peamine teisejärguline tulemusnäitaja oli muutus algtasemest anoreksia-kahheksia alamskaala (FAACT-ACS) skoori järgi, mis on anoreksia-kahheksia terapeutilise funktsiooni hindamine. Muude teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid vähiga seotud kahheksia sümptomite päeviku skoorid, füüsilise aktiivsuse algtaseme muutused ja kõnnaku tulemusnäitajad, mida mõõdeti kantavate digitaalsete terviseseadmete abil. Minimaalsed kandmisaja nõuded on eelnevalt kindlaks määratud. Ohutuse hindamine hõlmas ravi ajal esinenud kõrvaltoimete arvu, laboratoorsete testide tulemusi, elutähtsaid näitajaid ja elektrokardiogramme. Uurimuslikud tulemusnäitajad hõlmasid süsteemse skeletilihastega seotud nimmepiirkonna skeletilihaste indeksi (skeletilihaste pindala jagatud kõrguse ruuduga) algtaseme muutusi.

Kokku määrati 187 patsienti juhuslikult saama ponsegromabi 100 mg (46 patsienti), 200 mg (46 patsienti), 400 mg (50 patsienti) või platseebot (45 patsienti). Seitsmekümne neljal (40 protsenti) oli mitteväikerakuline kopsuvähk, 59-l (32 protsenti) oli kõhunäärmevähk ja 54-l (29 protsenti) oli kolorektaalvähk.
Erinevused 100 mg, 200 mg ja 400 mg rühmade ning platseebo vahel olid vastavalt 1,22 kg, 1,92 kg ja 2,81 kg.

Joonisel on näidatud ponsegromabi ja platseeborühma vähikahheksiaga patsientide esmane tulemusnäitaja (kehakaalu muutus algtasemest 12 nädalani). Pärast surma ja muude samaaegsete sündmuste (nt ravi katkestamine) konkureeriva riski korrigeerimist analüüsiti esmast tulemusnäitajat stratifitseeritud Emax-mudeli abil, kasutades Bayesi liigese pikisuunalise analüüsi 12. nädala tulemusi (vasakul). Esmaseid tulemusnäitajaid analüüsiti samuti sarnasel viisil, kasutades tegeliku ravi hinnangulisi eesmärke, kus kõigi samaaegsete sündmuste järgsed vaatlused kärbiti (parempoolne joonis). Usaldusvahemikud (näidatud artiklis

400 mg ponsegromabi mõju kehakaalule oli järjepidev kõigis peamistes eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas vähi tüüp, seerumi GDF-15 taseme kvartiil, plaatinapõhise keemiaravi ekspositsioon, KMI ja algtaseme süsteemne põletik. Kaalu muutus oli kooskõlas GDF-15 inhibeerimisega 12. nädalal.

Peamiste alarühmade valik põhines Bayesi liigese post-hoc pikisuunalisel analüüsil, mis viidi läbi pärast ravistrateegia eeldatava eesmärgi alusel toimunud surmaohu konkurentsiriski korrigeerimist. Usaldusvahemikke ei tohiks kasutada hüpoteesi testimise asendajana ilma mitmekordse korrigeerimiseta. KMI tähistab kehamassiindeksit, CRP tähistab C-reaktiivset valku ja GDF-15 tähistab kasvudiferentseerumisfaktorit 15.
Lähteseisundis teatas suurem osa ponsegromabi 200 mg rühma patsientidest isu vähenemise puudumisest; võrreldes platseeboga teatasid ponsegromabi 100 mg ja 400 mg rühma patsiendid 12. nädalaks isu paranemisest võrreldes algtasemega, kusjuures FAACT-ACS skoorid suurenesid vastavalt 4,12 ja 4,5077 võrra. FAACT-ACS skoorides ei olnud 200 mg rühma ja platseeborühma vahel olulist erinevust.
Eelnevalt kindlaksmääratud kandmisaja nõuete ja seadmega seotud probleemide tõttu esitasid vastavalt 59 ja 68 patsienti andmed füüsilise aktiivsuse ja kõnnaku tulemusnäitajate muutuste kohta võrreldes algtasemega. Nende patsientide seas oli 400 mg rühma patsientidel platseeborühmaga võrreldes 12. nädalaks üldine aktiivsus suurenenud, kusjuures mitte-istuv füüsiline aktiivsus suurenes 72 minutit päevas. Lisaks oli 400 mg rühmal 12. nädalal ka nimmepiirkonna skeletilihaste indeksi suurenemine.
Kõrvaltoimete esinemissagedus oli ponsegromabi rühmas 70% võrreldes platseeborühma 80%-ga ning need esinesid 90%-l patsientidest, kes said samaaegselt süsteemset vähivastast ravi. Iivelduse ja oksendamise esinemissagedus oli ponsegromabi rühmas väiksem.