Selle aasta Laskeri meditsiiniliste baasuuringute auhind anti Demis Hassabisile ja John Jumperile panuse eest AlphaFoldi tehisintellekti süsteemi loomisse, mis ennustab valkude kolmemõõtmelist struktuuri aminohapete esimese järgu järjestuse põhjal.
Nende tulemused lahendavad probleemi, mis on teadusringkondi pikka aega vaevanud, ja avavad ukse uuringute kiirendamisele biomeditsiini valdkonnas. Valgud mängivad haiguste arengus keskset rolli: Alzheimeri tõve korral nad voldivad ja kleepuvad kokku; vähi korral on nende regulatiivne funktsioon kadunud; kaasasündinud ainevahetushäirete korral on nad düsfunktsionaalsed; tsüstilise fibroosi korral lähevad nad rakus valesse kohta. Need on vaid mõned paljudest mehhanismidest, mis haigusi põhjustavad. Detailsed valgu struktuuri mudelid võivad pakkuda aatomikonfiguratsioone, juhtida suure afiinsusega molekulide disaini või valikut ning kiirendada ravimite avastamist.
Valgu struktuure määratakse üldiselt röntgenkristallograafia, tuumamagnetresonantsi ja krüoelektronmikroskoopia abil. Need meetodid on kallid ja aeganõudvad. Selle tulemusel on olemasolevates 3D-valgu struktuuri andmebaasides vaid umbes 200 000 struktuuriandmest, samas kui DNA sekveneerimise tehnoloogia on tootnud üle 8 miljoni valgu järjestuse. 1960. aastatel avastasid Anfinsen jt, et aminohapete ühemõõtmeline järjestus saab spontaanselt ja korduvalt voltida funktsionaalseks kolmemõõtmeliseks konformatsiooniks (joonis 1A) ning et molekulaarsed "šaperonid" saavad seda protsessi kiirendada ja hõlbustada. Need tähelepanekud viivad 60-aastase väljakutseni molekulaarbioloogias: valkude 3D-struktuuri ennustamine aminohapete ühemõõtmelise järjestuse põhjal. Inimese genoomi projekti eduga on meie võime saada ühemõõtmelisi aminohappejärjestusi oluliselt paranenud ja see väljakutse on muutunud veelgi pakilisemaks.
Valgu struktuuride ennustamine on mitmel põhjusel keeruline. Esiteks nõuavad iga aminohappe iga aatomi kõikvõimalikud kolmemõõtmelised positsioonid palju uurimist. Teiseks kasutavad valgud oma keemilises struktuuris maksimaalselt komplementaarsust aatomite tõhusaks konfigureerimiseks. Kuna valkudel on tavaliselt sadu vesiniksideme "doonoreid" (tavaliselt hapnik), mis peaksid olema vesiniksideme "aktseptori" lähedal (tavaliselt lämmastik seotud vesinikuga), võib olla väga raske leida konformatsioone, kus peaaegu iga doonor on aktseptori lähedal. Kolmandaks on eksperimentaalsete meetodite treenimiseks piiratud näiteid, seega on vaja mõista aminohapete võimalikke kolmemõõtmelisi interaktsioone ühemõõtmeliste järjestuste põhjal, kasutades teavet vastavate valkude evolutsiooni kohta.
Füüsikat kasutati esmakordselt aatomite interaktsiooni modelleerimiseks parima konformatsiooni otsingul ning töötati välja meetod valkude struktuuri ennustamiseks. Karplus, Levitt ja Warshel pälvisid 2013. aastal Nobeli keemiaauhinna oma töö eest valkude arvutusliku simulatsiooni alal. Füüsikapõhised meetodid on aga arvutuslikult kallid ja vajavad ligikaudset töötlemist, seega ei saa täpseid kolmemõõtmelisi struktuure ennustada. Teine „teadmistepõhine“ lähenemisviis on teadaolevate struktuuride ja järjestuste andmebaaside kasutamine mudelite treenimiseks tehisintellekti ja masinõppe (AI-ML) abil. Hassabis ja Jumper rakendavad nii füüsika kui ka AI-ML elemente, kuid lähenemisviisi innovatsioon ja jõudluse hüpe tulenevad peamiselt AI-ML-ist. Need kaks teadlast ühendasid loominguliselt suured avalikud andmebaasid tööstusliku kvaliteediga arvutusressurssidega, et luua AlphaFold.
Kuidas me teame, et nad on struktuuriennustuse mõistatuse „lahendanud“? 1994. aastal loodi struktuuriennustuse kriitilise hindamise (CASP) võistlus, mis toimub iga kahe aasta tagant, et jälgida struktuuriennustuse edenemist. Teadlased jagavad valgu ühemõõtmelist järjestust, mille struktuuri nad on hiljuti lahendanud, kuid mille tulemusi pole veel avaldatud. Ennustaja ennustab selle ühemõõtmelise järjestuse abil kolmemõõtmelist struktuuri ja hindaja hindab iseseisvalt ennustatud tulemuste kvaliteeti, võrreldes neid eksperimentaatori esitatud kolmemõõtmelise struktuuriga (mis esitatakse ainult hindajale). CASP viib läbi tõelisi pimeülevaateid ja registreerib perioodilisi tulemuslikkuse hüppeid, mis on seotud metodoloogilise innovatsiooniga. 14. CASP konverentsil 2020. aastal näitasid AlphaFoldi ennustustulemused sellist tulemuslikkuse hüpet, et korraldajad teatasid 3D-struktuuri ennustamise probleemi lahendamisest: enamiku ennustuste täpsus oli lähedane eksperimentaalsete mõõtmiste täpsusele.
Laiem tähtsus seisneb selles, et Hassabise ja Jumperi töö demonstreerib veenvalt, kuidas tehisintellekti masinõpe võiks teadust muuta. Selle uuringud näitavad, et tehisintellekt suudab luua keerulisi teaduslikke hüpoteese mitmest andmeallikast, et tähelepanu mehhanismid (sarnased ChatGPT-s kasutatavatega) suudavad avastada andmeallikates olulisi sõltuvusi ja korrelatsioone ning et tehisintellekt suudab ise hinnata oma väljundtulemuste kvaliteeti. Tehisintellekt tegeleb sisuliselt teadusega.
Postituse aeg: 23. september 2023