uudised

Ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), tuntud ka kui ravimist põhjustatud ülitundlikkussündroom, on raske T-rakkude vahendatud naha kõrvaltoime, mida iseloomustavad lööve, palavik, siseorganite haaratus ja süsteemsed sümptomid pärast teatud ravimite pikaajalist kasutamist.
DRESS-sündroom esineb ligikaudu 1-l 1000-st kuni 1-l 10 000-st ravimit saavatest patsientidest, olenevalt indutseeriva ravimi tüübist. Enamiku DRESS-sündroomi juhtudest põhjustasid viis ravimit, esinemissageduse kahanevas järjekorras: allopurinool, vankomütsiin, lamotrigiin, karbamasepiin ja trimetopridiin-sulfametoksasool. Kuigi DRESS on suhteliselt haruldane, moodustab see kuni 23% ravimireaktsioonidest hospitaliseeritud patsientidel. DRESS-i prodromaalsete sümptomite (ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) hulka kuuluvad palavik, üldine halb enesetunne, kurguvalu, neelamisraskused, sügelus, naha põletustunne või nende kombinatsioon. Pärast seda staadiumi tekib patsientidel sageli leetrilaadne lööve, mis algab torso ja näo piirkonnast ning levib järk-järgult, kattes lõpuks üle 50% keha nahast. Näo turse on üks DRESS-i iseloomulikke tunnuseid ja võib süvendada või viia uue kaldus kõrvalesta voldi tekkimiseni, mis aitab eristada DRESS-i tüsistusteta leetrilaadsest ravimlööbest.

DRESS-sündroomiga patsientidel võivad esineda mitmesugused kahjustused, sh urtikaaria, ekseem, lihhenoidsed muutused, eksfoliatiivne dermatiit, erüteem, märklauakujulised kahjustused, purpura, villid, pustulid või nende kombinatsioon. Samal patsiendil võib samaaegselt esineda mitu nahakahjustust või need võivad haiguse progresseerumisel muutuda. Tumedama nahaga patsientidel ei pruugi varajane erüteem olla märgatav, seega tuleb seda heades valgustingimustes hoolikalt uurida. Pustulid on tavalised näol, kaelal ja rinnal.

Prospektiivses ja valideeritud Euroopa tõsiste nahareaktsioonide registri (RegiSCAR) uuringus tekkis 56%-l DRESS-sündroomiga patsientidest kerge limaskesta põletik ja erosioon, kusjuures 15%-l patsientidest oli limaskesta põletik haaranud mitut kohta, kõige sagedamini orofarünksi. RegiSCAR-uuringus oli enamikul DRESS-sündroomiga patsientidest süsteemne lümfisõlmede suurenemine ja mõnel patsiendil eelneb lümfisõlmede suurenemine isegi nahasümptomitele. Lööve kestab tavaliselt kauem kui kaks nädalat ja sellel on pikem taastumisperiood, mil peamiseks tunnuseks on pindmine ketendus. Lisaks, kuigi äärmiselt harva, on väike arv DRESS-sündroomiga patsiente, kellel ei pruugi kaasneda löövet ega eosinofiiliat.

DRESS-i süsteemsed kahjustused hõlmavad tavaliselt verd, maksa, neere, kopse ja südant, kuid peaaegu kõik organsüsteemid (sh endokriinne, seedetrakti, neuroloogiline, silma- ja reumaatiline süsteem) võivad olla kahjustatud. RegiSCAR-i uuringus oli 36 protsendil patsientidest vähemalt üks nahaväline organ ja 56 protsendil kaks või enam organit. Atüüpiline lümfotsütoos on kõige levinum ja varaseim hematoloogiline kõrvalekalle, samas kui eosinofiilia tekib tavaliselt haiguse hilisemates staadiumides ja võib püsida.
Pärast nahka on maks kõige sagedamini kahjustatud tahke organ. Enne lööbe ilmnemist võib esineda maksaensüümide taseme tõusu, tavaliselt leebemal määral, kuid mõnikord võib see ulatuda kuni 10 korda üle normi ülempiiri. Kõige levinum maksakahjustuse tüüp on kolestaas, millele järgneb segatüüpi kolestaas ja hepatotsellulaarne kahjustus. Harvadel juhtudel võib äge maksapuudulikkus olla piisavalt raske, et vajada maksasiirdamist. DRESS-i ja maksafunktsiooni häirete korral on kõige levinum patogeenne ravimiklass antibiootikumid. Süstemaatilises ülevaates analüüsiti 71 patsienti (67 täiskasvanut ja 4 last), kellel esinesid DRES-iga seotud neerukahjustused. Kuigi enamikul patsientidest esineb samaaegne maksakahjustus, esines 1-l 5-st patsiendist ainult isoleeritud neerukahjustus. Antibiootikumid olid DRESS-i patsientidel neerukahjustusega seotud kõige levinumad ravimid, kusjuures vankomütsiin põhjustas 13% neerukahjustustest, millele järgnesid allopurinool ja krambivastased ained. Ägedat neerukahjustust iseloomustas seerumi kreatiniini taseme tõus või glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine ning mõnel juhul kaasnes proteinuuria, oliguuria, hematuuria või kõik kolm. Lisaks võib esineda ainult isoleeritud hematuuria või proteinuuria või isegi uriini puudumist. 30% haigestunud patsientidest (21/71) said neeruasendusravi ja kuigi paljudel patsientidel neerufunktsioon taastus, polnud selge, kas esines pikaajalisi tagajärgi. Kopsude haaratust, mida iseloomustab õhupuudus, kuiv köha või mõlemad, teatati 32%-l DRESS-sündroomiga patsientidest. Kõige sagedasemad kopsukahjustused pildiuuringutel olid interstitsiaalne infiltratsioon, äge respiratoorse distressi sündroom ja pleuraefusioon. Tüsistuste hulka kuuluvad äge interstitsiaalne kopsupõletik, lümfotsütaarne interstitsiaalne kopsupõletik ja pleuriit. Kuna kopsu DRESS-sündroom diagnoositakse sageli valesti kopsupõletikuna, nõuab diagnoosimine suurt valvsust. Peaaegu kõigil kopsukahjustusega juhtudel kaasneb teiste tahkete organite düsfunktsioon. Teises süstemaatilises ülevaates oli kuni 21%-l DRESS-sündroomiga patsientidest müokardiit. Müokardiit võib tekkida kuid pärast DRESS-sündroomi muude sümptomite taandumist või isegi püsida. Tüübid ulatuvad ägedast eosinofiilsest müokardiidist (remissioon lühiajalise immunosupressiivse raviga) kuni ägeda nekrotiseeriva eosinofiilse müokardiidini (suremus üle 50% ja keskmine elulemus vaid 3–4 päeva). Müokardiidiga patsientidel esineb sageli õhupuudust, valu rinnus, tahhükardiat ja hüpotensiooni, millega kaasnevad müokardi ensüümide taseme tõus, elektrokardiogrammi muutused ja ehhokardiograafilised kõrvalekalded (nagu perikardi efusioon, süstoolne düsfunktsioon, vatsakeste vaheseina hüpertroofia ja kahe vatsakese puudulikkus). Südame magnetresonantstomograafia võib paljastada endomeetriumi kahjustusi, kuid lõpliku diagnoosi saamiseks on tavaliselt vaja endomeetriumi biopsiat. Kopsude ja müokardi haaratus on DRESS-sündroomi korral harvem ning minotsükliin on üks levinumaid indutseerijaid.

Euroopa RegiSCAR-i punktisüsteem on valideeritud ja seda kasutatakse laialdaselt DRESS-i diagnoosimiseks (tabel 2). Punktisüsteem põhineb seitsmel tunnusel: kehatemperatuur üle 38,5 °C; suurenenud lümfisõlmed vähemalt kahes kohas; eosinofiilia; atüüpiline lümfotsütoos; lööve (kattes üle 50% kehapinnast, iseloomulikud morfoloogilised ilmingud või histoloogilised leiud, mis viitavad ravimi ülitundlikkusele); nahaväliste organite haaratus; ja pikaajaline remissioon (üle 15 päeva).
Skoor jääb vahemikku −4 kuni 9 ja diagnostilise kindluse saab jagada neljaks tasemeks: skoor alla 2 näitab haiguse puudumist, 2 kuni 3 näitab tõenäolist haigust, 4 kuni 5 näitab väga tõenäolist haigust ja üle 5 näitab DRESS-sündroomi diagnoosi. RegiSCAR-skoor on eriti kasulik võimalike juhtude retrospektiivseks valideerimiseks, kuna patsiendid ei pruugi haiguse alguses kõiki diagnostilisi kriteeriume täielikult täita või ei ole saanud skooriga seotud täielikku hindamist.

DRESS-i tuleb eristada teistest tõsistest naha kõrvaltoimetest, sh SJS-ist ja sellega seotud häiretest, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja ägedast generaliseerunud eksfoliatiivsest impetiigost (AGEP) (joonis 1B). DRESS-i inkubatsiooniperiood on tavaliselt pikem kui teistel tõsistel naha kõrvaltoimetel. SJS ja TEN tekivad kiiresti ja kaovad tavaliselt iseenesest 3–4 nädala jooksul, samas kui DRESS-i sümptomid on tavaliselt püsivamad. Kuigi DRESS-i patsientide limaskesta haaratust võib olla vaja eristada SJS-ist või TEN-ist, on DRESS-i suu limaskesta kahjustused tavaliselt kerged ja vähem veritsevad. DRESS-ile iseloomulik märgatav nahaödeem võib viia katatooniliste sekundaarsete villide ja erosioonini, samas kui SJS-ile ja TEN-ile on iseloomulik täiskihiline epidermaalne koorumine koos külgmise pingega, mis sageli näitab Nikolsky sümptomit. Seevastu AGEP ilmneb tavaliselt tunde kuni päevi pärast ravimi manustamist ja kaob kiiresti 1–2 nädala jooksul. AGEP lööve on kõver ja koosneb generaliseerunud pustulitest, mis ei piirdu karvanääpsudega, mis erineb mõnevõrra DRESS-i omadustest.
Prospektiivne uuring näitas, et 6,8%-l DRESS-sündroomi patsientidest esinesid nii SJS-i, TEN-i kui ka AGEP tunnused, millest 2,5%-l esinesid kattuvad rasked nahareaktsioonid. RegiSCAR-i valideerimiskriteeriumide kasutamine aitab neid seisundeid täpselt tuvastada.
Lisaks ilmnevad tavalised leetrilaadsed ravimlööbed tavaliselt 1–2 nädala jooksul pärast ravimiga kokkupuudet (korduv kokkupuude on kiirem), kuid erinevalt DRESS-sündroomist ei kaasne nende löövetega tavaliselt transaminaaside aktiivsuse tõus, eosinofiilia suurenemine ega pikaajaline sümptomitest taastumine. DRESS-sündroomi tuleb eristada ka teistest haigusliikidest, sealhulgas hemofagotsütaarsest lümfohistiotsütoosist, vaskulaarsest immunoblastilisest T-rakulisest lümfoomist ja ägedast transplantaadi-peremehe vastu suunatud haigusest.

DRESS-sündroomi ravi kohta ei ole ekspertide konsensust ega suuniseid välja töötatud; olemasolevad ravisoovitused põhinevad vaatlusandmetel ja ekspertarvamustel. Samuti puuduvad võrdlevad uuringud ravi suunamiseks, seega ei ole ravimeetodid ühtsed.
Selge haigust põhjustav ravimravi
DRESS-i esimene ja kõige olulisem samm on kõige tõenäolisema haigust põhjustava ravimi tuvastamine ja tarvitamise lõpetamine. Patsientidele üksikasjalike ravimikaartide koostamine võib selles protsessis abiks olla. Ravimikaartide abil saavad arstid süstemaatiliselt dokumenteerida kõik võimalikud haigust põhjustavad ravimid ja analüüsida ravimiga kokkupuute ning lööbe, eosinofiilia ja organite haaratuse vahelist ajalist seost. Selle teabe abil saavad arstid välja sõeluda ravimi, mis kõige tõenäolisemalt DRESS-i esile kutsub, ja selle ravimi kasutamise õigeaegselt lõpetada. Lisaks saavad arstid viidata ka algoritmidele, mida kasutatakse ravimi põhjusliku seose kindlakstegemiseks muude tõsiste nahareaktsioonide korral.

Ravimid – glükokortikoidid
Süsteemsed glükokortikoidid on DRESS-i remissiooni esilekutsumise ja kordumise ravi peamised vahendid. Kuigi tavapärane algannus on 0,5–1 mg/p/kg päevas (mõõdetuna prednisooni ekvivalendina), puuduvad kliinilised uuringud, mis hindaksid kortikosteroidide efektiivsust DRESS-i ravis, samuti uuringud erinevate annuste ja raviskeemide kohta. Glükokortikoidide annust ei tohiks meelevaldselt vähendada enne, kui on täheldatud selgeid kliinilisi paranemisi, näiteks lööbe ja eosinofiilide vähenemise ning elundite funktsiooni taastumise. Kordumise riski vähendamiseks on soovitatav glükokortikoidide annust järk-järgult vähendada 6–12 nädala jooksul. Kui standardannus ei toimi, võib kaaluda glükokortikoidravi „šokk“, 250 mg päevas (või samaväärne) 3 päeva jooksul, millele järgneb järkjärguline vähendamine.
Kerge DRESS-sündroomiga patsientide puhul võivad väga tõhusad paiksed kortikosteroidid olla efektiivne ravivõimalus. Näiteks Uhara jt teatasid, et 10 DRESS-sündroomiga patsienti paranesid edukalt ilma süsteemsete glükokortikoidideta. Kuna aga pole selge, millised patsiendid saavad süsteemset ravi ohutult vältida, ei ole paiksete ravimeetodite laialdane kasutamine alternatiivina soovitatav.

Vältige glükokortikoidravi ja sihipärast ravi
DRESS-sündroomiga patsientide puhul, eriti neil, kellel on suur risk tüsistuste (nt infektsioonide) tekkeks kortikosteroidide suurte annuste kasutamisest, võib kaaluda kortikosteroidide vältimise ravi. Kuigi on teatatud, et intravenoosne immunoglobuliin (IVIG) võib mõnel juhul olla efektiivne, on avatud uuring näidanud, et raviga kaasneb suur kõrvaltoimete, eriti trombemboolia risk, mis paneb paljud patsiendid lõpuks üle minema süsteemsele glükokortikoidravile. IVIG potentsiaalne efektiivsus võib olla seotud selle antikehade eemaldamise efektiga, mis aitab pärssida viirusinfektsiooni või viiruse taasaktiveerumist. IVIG suurte annuste tõttu ei pruugi see aga sobida südame paispuudulikkuse, neerupuudulikkuse või maksapuudulikkusega patsientidele.
Teiste ravivõimaluste hulka kuuluvad mükofenolaat, tsüklosporiin ja tsüklofosfamiid. T-rakkude aktivatsiooni inhibeerimisega blokeerib tsüklosporiin tsütokiinide, näiteks interleukiin-5, geenitranskriptsiooni, vähendades seeläbi eosinofiilide värbamist ja ravimispetsiifiliste T-rakkude aktivatsiooni. Uuring, milles osales viis tsüklosporiiniga ravitud patsienti ja 21 süsteemsete glükokortikoididega ravitud patsienti, näitas, et tsüklosporiini kasutamine oli seotud haiguse aeglasema progresseerumise, paremate kliiniliste ja laboratoorsete näitajate ning lühema haiglas viibimisega. Tsüklosporiini ei peeta aga praegu DRESS-i esmavaliku raviks. Asatiopriini ja mükofenolaati kasutatakse peamiselt säilitusravina, mitte induktsioonravina.
DRESS-i raviks on kasutatud monoklonaalseid antikehi. Nende hulka kuuluvad mepolitsumab, ralizumab ja benazumab, mis blokeerivad interleukiin-5 ja selle retseptortelge, Januse kinaasi inhibiitorid (näiteks tofatsitiniib) ja CD20-vastased monoklonaalsed antikehad (näiteks rituksimab). Nende ravimeetodite hulgas peetakse interleukiin-5 vastaseid ravimeid kättesaadavamaks, tõhusamaks ja ohutumaks induktsioonraviks. Efektiivsuse mehhanism võib olla seotud interleukiin-5 taseme varajase tõusuga DRESS-i korral, mida tavaliselt indutseerivad ravimispetsiifilised T-rakud. Interleukiin-5 on eosinofiilide peamine regulaator ja vastutab nende kasvu, diferentseerumise, värbamise, aktiveerimise ja ellujäämise eest. Interleukiin-5 vastaseid ravimeid kasutatakse tavaliselt patsientide raviks, kellel on pärast süsteemsete glükokortikoidide kasutamist endiselt eosinofiilia või organite düsfunktsioon.

Ravi kestus
DRESS-sündroomi ravi peab olema väga isikupärastatud ja dünaamiliselt kohandatud vastavalt haiguse progresseerumisele ja ravivastusele. DRESS-sündroomiga patsiendid vajavad tavaliselt haiglaravi ja umbes veerand neist juhtudest vajab intensiivravi. Haiglaravi ajal hinnatakse patsiendi sümptomeid iga päev, tehakse põhjalik füüsiline läbivaatus ja jälgitakse regulaarselt laboratoorseid näitajaid, et hinnata elundite haaratust ja eosinofiilide muutusi.
Pärast väljakirjutamist on endiselt vaja iganädalast järelkontrolli, et jälgida seisundi muutusi ja raviplaani õigeaegselt kohandada. Retsidiiv võib tekkida spontaanselt glükokortikoidi annuse vähendamise ajal või pärast remissiooni ning see võib avalduda üksiku sümptomina või lokaalse organikahjustusena, seega tuleb patsiente jälgida pikaajaliselt ja igakülgselt.