uudised

Mitteväikerakuline kopsuvähk (NSCLC) moodustab umbes 80–85% kopsuvähkide koguarvust ja kirurgiline eemaldamine on varajase NSCLC radikaalse ravi kõige tõhusam meetod. Kuid kuna pärast perioperatiivset keemiaravi on kordumise määr vähenenud vaid 15% ja 5-aastane elulemus paranenud 5%, on kliiniline vajadus selle ravi järele tohutu ja rahuldamata.

Mitteväikerakk-kopsuvähi perioperatiivne immunoteraapia on viimastel aastatel uus uurimisvaldkond ning mitmete 3. faasi randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemused on kinnitanud perioperatiivse immunoteraapia olulist positsiooni.

Opereeritava varajase staadiumi mitteväikerakulise kopsuvähi (NSCLC) immunoteraapia on viimastel aastatel märkimisväärselt edenenud ning see ravistrateegia mitte ainult ei pikenda patsientide elulemust, vaid parandab ka elukvaliteeti, pakkudes tõhusat täiendust traditsioonilisele kirurgiale.

Sõltuvalt immunoteraapia manustamise ajast on opereeritava varajase staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähi ravis kolm peamist immunoteraapia mustrit:

1. Ainult neoadjuvantne immunoteraapia: Immunoteraapiat tehakse enne operatsiooni, et vähendada kasvaja suurust ja kordumise riski. CheckMate 816 uuring [1] näitas, et immunoteraapia koos keemiaraviga parandas neoadjuvantfaasis oluliselt sündmustevaba elulemust (EFS) võrreldes ainult keemiaraviga. Lisaks võib neoadjuvantne immunoteraapia vähendada ka kordumise määra, parandades samal ajal patsientide patoloogilise täieliku ravivastuse määra (pCR), vähendades seeläbi postoperatiivse kordumise tõenäosust.
2. Perioperatiivne immunoteraapia (neoadjuvant + adjuvant): Selles meetodis manustatakse immunoteraapiat enne ja pärast operatsiooni, et maksimeerida selle kasvajavastast toimet ja eemaldada minimaalsed jääkkahjustused pärast operatsiooni. Selle ravimudeli põhieesmärk on parandada kasvajaga patsientide pikaajalist ellujäämist ja tervenemismäära, kombineerides immunoteraapiat neoadjuvant- (preoperatiivses) ja adjuvant- (postoperatiivses) staadiumis. Keykeynote 671 on selle mudeli esindaja [2]. Ainsa randomiseeritud kontrollitud uuringuna (RCT), millel olid positiivsed EFS ja OS tulemusnäitajad, hinnati palizumabi ja keemiaravi kombinatsiooni efektiivsust perioperatiivselt opereeritava II, ⅢA ja ⅢB (N2) staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Võrreldes ainult keemiaraviga pikendas pembrolizumab koos keemiaraviga keskmist EFS-i 2,5 aasta võrra ja vähendas haiguse progresseerumise, kordumise või surma riski 41% võrra; KEYNOTE-671 oli ka esimene immunoteraapia uuring, mis demonstreeris üldise elulemuse (OS) paranemist resektaabli mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) korral, kusjuures surma risk vähenes 28% (HR, 0,72), mis on verstapost neoadjuvantse ja adjuvantse immunoteraapia valdkonnas opereeritava varajase staadiumi NSCLC korral.

3. Ainult adjuvantne immunoteraapia: Selles meetodis ei saanud patsiendid enne operatsiooni ravimeid ja immunoravimeid kasutati pärast operatsiooni, et vältida jääkkasvajate kordumist, mis sobib patsientidele, kellel on kõrge kordumisrisk. IMpower010 uuringus hinnati postoperatiivse adjuvantse attilizumabi efektiivsust võrreldes optimaalse toetava raviga patsientidel, kellel oli täielikult resekteeritud IB kuni IIIA staadiumi (AJCC 7. väljaanne) mitteväikerakk-kopsuvähk [3]. Tulemused näitasid, et täiendav ravi attilizumabiga pikendas oluliselt haigusvaba elulemust (DFS) PD-L1-positiivsetel patsientidel ⅱ kuni ⅢA staadiumis. Lisaks hindas KEYNOTE-091/PEARLS uuring pembrolizumabi mõju täiendava ravina täielikult resekteeritud patsientidel, kellel oli IB kuni IIIA staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähk [4]. Pabolizumab pikenes oluliselt kogu populatsioonis (HR, 0,76), kusjuures keskmine DFS oli 53,6 kuud pabolizumabi rühmas ja 42 kuud platseeborühmas. Patsientide alarühmas, kelle PD-L1 kasvaja osakaalu skoor (TPS) oli ≥50%, oli haigusvaba elulemus (DFS) pabolizumabi rühmas küll pikenenud, kuid kahe rühma erinevus ei olnud statistiliselt oluline suhteliselt väikese valimi suuruse tõttu ning kinnitamiseks oli vaja pikemat jälgimisperioodi.

Sõltuvalt sellest, kas immunoteraapiat kombineeritakse teiste ravimite või terapeutiliste meetmetega ja kombineeritud meetodist, saab neoadjuvantse ja adjuvantse immunoteraapia programmi jagada järgmisteks kolmeks peamiseks meetodiks:

1. Üksikimmunoteraapia: Seda tüüpi ravi hõlmab uuringuid nagu LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] ja ANVIL [7], mida iseloomustab üksikute immunoteraapia ravimite kasutamine (uue) adjuvantravina.
2. Immunoteraapia ja keemiaravi kombineerimine: Selliste uuringute hulka kuuluvad KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] ja IMpower030 [12]. Need uuringud vaatlesid immunoteraapia ja keemiaravi kombineerimise mõju perioperatiivsel perioodil.
3. Immunoteraapia kombineerimine teiste ravimeetoditega: (1) Kombineerimine teiste immunoravimitega: Näiteks tsütotoksiline T-lümfotsüütidega seotud antigeen 4 (CTLA-4) kombineeriti NEOSTAR-testis [13], lümfotsüütide aktivatsioonigeeni 3 (LAG-3) antikeha kombineeriti NEO-Predict-Lung testis [14] ja T-rakkude immunoglobuliini ja ITIM-i struktuurid kombineeriti SKYSCRAPER 15 testis. Uuringud, näiteks TIGIT-antikehade kombinatsioon [15], on immuunravimite kombineerimise kaudu tugevdanud kasvajavastast toimet. (2) Kombineerimine kiiritusraviga: näiteks on duvalimabi ja stereotaktilise kiiritusravi (SBRT) kombinatsioon loodud varajase mitteväikerakk-kopsuvähi terapeutilise toime suurendamiseks [16]; (3) Kombineerimine angiogeneesivastaste ravimitega: Näiteks EAST ENERGY uuring [17] uuris ramumabi ja immunoteraapia sünergistlikku toimet. Mitme immunoteraapia režiimi uurimine näitab, et immunoteraapia rakendusmehhanismi perioperatiivsel perioodil ei ole veel täielikult mõistetud. Kuigi immunoteraapia üksi on näidanud perioperatiivses ravis positiivseid tulemusi, loodavad teadlased keemiaravi, kiiritusravi, angiogeneesivastase ravi ja teiste immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite, näiteks CTLA-4, LAG-3 ja TIGIT, kombineerimise abil immunoteraapia efektiivsust veelgi suurendada.

Opereeritava varajase mitteväikerakk-kopsuvähi optimaalse immunoteraapia viisi kohta pole endiselt järeldust, eriti selle kohta, kas perioperatiivne immunoteraapia on võrreldav ainult neoadjuvantse immunoteraapiaga ja kas täiendav adjuvantne immunoteraapia võib tuua märkimisväärset lisamõju, kuna otsesed võrdlevad uuringute tulemused endiselt puuduvad.
Forde jt kasutasid randomiseeritud kontrollitud uuringute mõju simuleerimiseks uurimuslikku kalduvusskoori kaalutud analüüsi ning kohandasid erinevate uuringupopulatsioonide vahel algtaseme demograafilisi näitajaid ja haiguse tunnuseid, et vähendada nende tegurite segavat mõju, muutes CheckMate 816 [1] ja CheckMate 77T [8] tulemused võrreldavamaks. Keskmine jälgimisaeg oli vastavalt 29,5 kuud (CheckMate 816) ja 33,3 kuud (CheckMate 77T), mis andis piisavalt jälgimisaega EFS-i ja muude oluliste efektiivsusnäitajate jälgimiseks.
Kaalutud analüüsis oli EFS-i HR 0,61 (95% CI, 0,39 kuni 0,97), mis viitab 39% madalamale kordumise või surma riskile perioperatiivses nabuliumabi kombineeritud keemiaravi rühmas (CheckMate 77T režiim) võrreldes neoadjuvantse nabuliumabi kombineeritud keemiaravi rühmaga (CheckMate 816). Perioperatiivne nebuliuzumabi ja keemiaravi rühm näitas algstaadiumis kõigil patsientidel tagasihoidlikku kasu ja mõju oli selgem patsientidel, kelle kasvaja PD-L1 ekspressioon oli alla 1% (kordumise või surma riski vähenemine 49%). Lisaks näitas perioperatiivne nabuliumabi kombineeritud keemiaravi rühm patsientidel, kes ei saavutanud pCR-i, suuremat EFS-i kasu (kordumise või surma riski vähenemine 35%) kui neoadjuvantse nabuliumabi kombineeritud keemiaravi rühmal. Need tulemused viitavad sellele, et perioperatiivne immunoteraapia mudel on kasulikum kui ainult neoadjuvantne immunoteraapia mudel, eriti patsientidel, kellel on madal PD-L1 ekspressioon ja kasvaja jäänused pärast esialgset ravi.
Siiski ei ole mõned kaudsed võrdlused (näiteks metaanalüüsid) näidanud olulist erinevust elulemuses neoadjuvant-immunoteraapia ja perioperatiivse immunoteraapia vahel [18]. Individuaalsete patsientide andmetel põhinev metaanalüüs näitas, et perioperatiivsel immunoteraapial ja neoadjuvant-immunoteraapial olid opereeritava varajases staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel nii pCR-i kui ka mitte-PCR-i alarühmades EFS-i osas sarnased tulemused [19]. Lisaks on adjuvant-immunoteraapia faasi panus, eriti pärast seda, kui patsiendid saavutavad pCR-i, kliinikus endiselt vastuoluline punkt.
Hiljuti arutas USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) onkoloogiaravimite nõuandekomitee seda küsimust, rõhutades, et adjuvantse immunoteraapia spetsiifiline roll on endiselt ebaselge [20]. Arutelu käigus selgus, et: (1) Iga ravietapi mõju on raske eristada: kuna perioperatiivne programm koosneb kahest faasist, neoadjuvantsest ja adjuvantsest, on raske määrata iga faasi individuaalset panust üldisesse mõjusse, mistõttu on raske kindlaks teha, milline faas on kriitilisem või kas mõlemad faasid tuleb läbi viia samaaegselt; (2) Üleravimise võimalus: kui immunoteraapiat kasutatakse mõlemas ravifaasis, võib see põhjustada patsientide üleravi ja suurendada kõrvaltoimete riski; (3) Suurenenud ravikoormus: täiendav ravi adjuvantravi faasis võib patsientidele kaasa tuua suurema ravikoormuse, eriti kui selle panus üldisesse efektiivsusse on ebakindel. Vastuseks ülaltoodud arutelule on selge järelduse tegemiseks vaja rangemalt kavandatud randomiseeritud kontrollitud uuringuid edasiseks kinnitamiseks tulevikus.