uudised

Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakkude teraapiast on saanud oluline ravi korduvate või ravile allumatute hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral. Praegu on Ameerika Ühendriikides turule heaks kiidetud kuus auto-CAR T-toodet, samas kui Hiinas on loetletud neli CAR-T-toodet. Lisaks on väljatöötamisel mitmesugused autoloogsed ja allogeensed CAR-T-tooted. Nende järgmise põlvkonna toodetega farmaatsiaettevõtted töötavad selle nimel, et parandada olemasolevate hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravimeetodite tõhusust ja ohutust, sihtides samal ajal tahkeid kasvajaid. CAR T-rakke arendatakse ka mitte-pahaloomuliste haiguste, näiteks autoimmuunhaiguste raviks.

CAR T-rakuteraapia hind on kõrge (praegu on CAR T/CAR-i hind Ameerika Ühendriikides 370 000–530 000 USA dollarit ja odavaimad CAR-T tooted Hiinas maksavad 999 000 jüaani auto kohta). Lisaks on raskete toksiliste reaktsioonide (eriti 3./4. astme immunoefektorrakkudega seotud neurotoksilise sündroomi [ICANS] ja tsütokiinide vabanemise sündroomi [CRS]) kõrge esinemissagedus muutunud madala ja keskmise sissetulekuga inimeste jaoks peamiseks takistuseks CAR T-rakuteraapia saamisel.

Hiljuti tegid India Tehnoloogiainstituut Mumbais ja Mumbai Tata memoriaalhaigla koostööd uue humaniseeritud CD19 CAR T toote (NexCAR19) väljatöötamiseks, mille efektiivsus on sarnane olemasolevate toodetega, kuid parem ohutus. Kõige olulisem on see, et hind on vaid kümnendiku võrra madalam Ameerika Ühendriikide sarnaste toodete maksumusest.

Nagu neli kuuest USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud CAR T-ravist, on ka NexCAR19 suunatud CD19 vastu. Ameerika Ühendriikides kaubanduslikult heaks kiidetud toodetes pärineb CAR-i lõpus olev antikeha fragment aga tavaliselt hiirtelt, mis piirab selle püsivust, kuna immuunsüsteem tunneb selle võõrkehana ära ja lõpuks elimineerib. NexCAR19 lisab hiire antikeha otsa inimese valgu.

Laboratoorsed uuringud on näidanud, et „humaniseeritud” CA-de kasvajavastane toime on võrreldav hiirelt saadud CA-de omaga, kuid indutseeritud tsütokiinide tootmine on madalam. Selle tulemusena on patsientidel pärast CAR T-ravi väiksem risk raske kroonilise asümptomaatilise sündroomi (CRS) tekkeks, mis tähendab, et ohutus on parem.

Kulude madalal hoidmiseks töötas NexCAR19 uurimisrühm toote välja, testis ja tootis täielikult Indias, kus tööjõud on odavam kui kõrge sissetulekuga riikides.
CAR-i viimiseks T-rakkudesse kasutavad teadlased tavaliselt lentiviiruseid, kuid lentiviirused on kallid. Ameerika Ühendriikides võib 50-inimeselise uuringu jaoks piisava koguse lentiviirusvektorite ostmine maksta 800 000 dollarit. NexCAR19 arendusettevõtte teadlased lõid geeniülekandevahendi ise, vähendades kulusid dramaatiliselt. Lisaks on India uurimisrühm leidnud odavama viisi konstrueeritud rakkude masstootmiseks, vältides kallite automatiseeritud masinate kasutamist. NexCAR19 maksab praegu umbes 48 000 dollarit ühiku kohta ehk kümnendiku USA analoogi maksumusest. NexCAR19 välja töötanud ettevõtte juhi sõnul eeldatakse, et toote maksumus tulevikus veelgi väheneb.

Lõpuks tähendab selle ravi parem ohutus võrreldes teiste FDA poolt heaks kiidetud toodetega seda, et enamik patsiente ei pea pärast ravi saamist intensiivravi osakonnas taastuma, mis vähendab veelgi patsientide kulusid.

Mumbai Tata memoriaalkeskuse meditsiiniline onkoloog Hasmukh Jain teatas Ameerika Hematoloogiaühingu (ASH) 2023. aasta aastakoosolekul NexCAR19 1. ja 2. faasi uuringute kombineeritud andmeanalüüsist.
1. faasi uuring (n=10) oli ühekeskuseline uuring, mille eesmärk oli testida 1×107 kuni 5×109 CAR T-rakkude annuste ohutust retsidiveerunud/refraktaarse difuusse suurerakulise B-rakulise lümfoomi (r/r DLBCL), transformeeruva follikulaarse lümfoomi (tFL) ja primaarse mediastiinumi suurerakulise B-rakulise lümfoomi (PMBCL) patsientidel. 2. faasi uuring (n=50) oli üherühmaline mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati ≥15-aastased patsiendid, kellel olid r/r B-rakulised pahaloomulised kasvajad, sealhulgas agressiivsed ja varjatud B-rakulised lümfoomid ning äge lümfoblastne leukeemia. Patsientidele manustati NexCAR19 kaks päeva pärast fludarabiini ja tsüklofosfamiidi manustamist. Sihtannus oli ≥5×107/kg CAR T-rakke. Esmane tulemusnäitaja oli objektiivne ravivastuse määr (ORR) ja teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid ravivastuse kestus, kõrvaltoimed, progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS).
Kokku raviti NexCAR19-ga 47 patsienti, kellest 43 said sihtannuse. Kokku 33/43 (78%) patsientidest lõpetas 28-päevase infusioonijärgse hindamise. Objektiivne ravivastus (ORR) oli 70% (23/33), kellest 58% (19/33) saavutas täieliku ravivastuse (CR). Lümfoomi kohordis oli ORR 71% (17/24) ja CR 54% (13/24). Leukeemia kohordis oli CR määr 66% (6/9, MRD-negatiivne 5 juhul). Hinnatavate patsientide keskmine jälgimisaeg oli 57 päeva (21 kuni 453 päeva). 3 ja 12 kuu möödudes jälgimisperioodil säilitasid remissiooni kõik üheksa patsienti ja kolmveerand patsientidest.
Raviga seotud surmajuhtumeid ei esinenud. Ühelgi patsiendil ei olnud ICANS-i taset. 22/33 patsiendil (66%) tekkis CRS (61% 1./2. aste ja 6% 3./4. aste). Tähelepanuväärne on see, et lümfoomi kohordis ei esinenud ühtegi üle 3. astme CRS-i. Kõigil juhtudel esines 3./4. astme tsütopeeniat. Neutropeenia keskmine kestus oli 7 päeva. 28. päeval täheldati 3./4. astme neutropeeniat 11/33 patsiendil (33%) ja 3./4. astme trombotsütopeeniat 7/33 patsiendil (21%). Ainult 1 patsient (3%) vajas intensiivraviosakonda, 2 patsienti (6%) vajasid vasopressori tuge, 18 patsienti (55%) said tolumabi, kusjuures mediaanselt 1 (1–4) ja 5 patsienti (15%) said glükokortikoide. Keskmine viibimise kestus oli 8 päeva (7–19 päeva).
See põhjalik andmete analüüs näitab, et NexCAR19-l on hea efektiivsus- ja ohutusprofiil resistentsete/resistentsete B-rakkude pahaloomuliste kasvajate ravis. Sellel puudub ICANS, lühem tsütopeenia kestus ja 3./4. astme CRS-i esinemissagedus on madalam, mis teeb sellest ühe ohutuma CD19 CAR T-rakuteraapia toote. Ravim aitab parandada CAR T-rakuteraapia kasutusmugavust mitmesuguste haiguste korral.
ASH 2023 konverentsil andis teine ​​autor aru meditsiiniliste ressursside kasutamisest 1./2. faasi uuringus ja NexCAR19 raviga seotud kuludest. NexCAR19 hinnanguline tootmiskulu 300 patsiendi puhul aastas regionaalselt hajutatud tootmismudelis on ligikaudu 15 000 dollarit patsiendi kohta. Akadeemilises haiglas on kliinilise ravi keskmine maksumus (kuni viimase järelkontrollini) patsiendi kohta umbes 4400 dollarit (umbes 4000 dollarit lümfoomi ja 5565 dollarit B-ALL-i korral). Ainult umbes 14 protsenti nendest kuludest moodustavad haiglaravi kulud.