uudised

Kopsusiirdamine on kaugelearenenud kopsuhaiguse aktsepteeritud ravi. Viimaste aastakümnete jooksul on kopsusiirdamine teinud märkimisväärseid edusamme siirdamisretsipientide sõeluuringus ja hindamises, doonorkopsude valikus, säilitamises ja jaotamises, kirurgilistes tehnikates, operatsioonijärgses ravis, tüsistuste ravis ja immunosupressioonis.

Rohkem kui 60 aasta jooksul on kopsusiirdamine arenenud eksperimentaalsest ravist eluohtliku kopsuhaiguse aktsepteeritud standardraviks. Vaatamata levinud probleemidele, nagu primaarne siiriku düsfunktsioon, krooniline siiriku kopsu düsfunktsioon (CLAD), suurenenud oportunistlike infektsioonide risk, vähk ja immuunsupressiooniga seotud kroonilised terviseprobleemid, on õige retsipiendi valiku abil võimalik parandada patsientide elulemust ja elukvaliteeti. Kuigi kopsusiirdamine on kogu maailmas üha tavalisem, ei vasta operatsioonide arv ikka veel kasvavale nõudlusele. See ülevaade keskendub kopsusiirdamise praegusele olukorrale ja hiljutistele edusammudele, samuti selle keerulise, kuid potentsiaalselt elu muutva ravi tõhusa rakendamise tulevastele võimalustele.

Potentsiaalsete saajate hindamine ja valik
Kuna sobivaid doonorkopse on suhteliselt vähe, on siirdamiskeskused eetiliselt kohustatud eraldama doonororganeid potentsiaalsetele retsipientidele, kellel on siirdamisest kõige suurem kasu. Selliste potentsiaalsete retsipientide traditsiooniline määratlus on, et neil on hinnanguliselt üle 50% risk surra kopsuhaigusesse 2 aasta jooksul ja üle 80% tõenäosus ellu jääda 5 aastat pärast siirdamist, eeldades, et siirdatud kopsud on täielikult funktsionaalsed. Kopsusiirdamise kõige levinumad näidustused on kopsufibroos, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, kopsuveresoonkonna haigus ja tsüstiline fibroos. Patsiendid suunatakse edasi kopsufunktsiooni languse, füüsilise funktsiooni languse ja haiguse progresseerumise alusel, hoolimata ravimite ja kirurgiliste ravimeetodite maksimaalsest kasutamisest; arvesse võetakse ka teisi haigusspetsiifilisi kriteeriume. Prognostilised väljakutsed toetavad varajase suunamise strateegiaid, mis võimaldavad paremat riski-kasu nõustamist, et parandada teadlikku jagatud otsuste tegemist ja võimalust muuta võimalikke takistusi edukate siirdamistulemuste saavutamiseks. Multidistsiplinaarne meeskond hindab kopsusiirdamise vajadust ja patsiendi siirdamisjärgsete tüsistuste riski immunosupressantide kasutamise tõttu, näiteks potentsiaalselt eluohtlike infektsioonide riski. Kopsuvälise organi düsfunktsiooni, füüsilise vormisoleku, vaimse tervise, süsteemse immuunsuse ja vähi skriining on kriitilise tähtsusega. Südame- ja ajuarterite, neerufunktsiooni, luu tervise, söögitoru funktsiooni, psühhosotsiaalse võimekuse ja sotsiaalse toe spetsiifilised hindamised on üliolulised, samal ajal hoolitsedes läbipaistvuse eest, et vältida ebavõrdsust siirdamiseks sobivuse määramisel.

Mitmed riskitegurid on kahjulikumad kui üksikud. Traditsioonilisteks siirdamist takistavateks teguriteks on kõrge iga, rasvumine, vähi anamnees, kriitilised haigused ja samaaegne süsteemne haigus, kuid nende tegurite mõju on hiljuti kahtluse alla seatud. Retsipientide vanus tõuseb pidevalt ja 2021. aastaks on 34% retsipientidest Ameerika Ühendriikides vanemad kui 65 aastat, mis näitab bioloogilise vanuse üha suuremat rõhutamist kronoloogilise vanuse asemel. Nüüd, lisaks kuueminutilisele jalutuskäigule, hinnatakse sageli ka haprust formaalsemalt, keskendudes füüsilistele reservidele ja eeldatavale reageerimisele stressoritele. Haprus on seotud halbade tulemustega pärast kopsusiirdamist ja haprus on tavaliselt seotud keha koostisega. Rasvumise ja keha koostise arvutamise meetodid arenevad pidevalt, keskendudes vähem KMI-le ja rohkem rasvasisaldusele ja lihasmassile. Arendatakse vahendeid, mis lubavad kvantifitseerida komistamist, oligomüoosi ja vastupidavust, et paremini ennustada kopsusiirdamise järgset taastumisvõimet. Preoperatiivse kopsu taastusravi abil on võimalik muuta keha koostist ja nõrgenemist, parandades seeläbi tulemusi.

Ägeda kriitilise haiguse korral on nõrgenemise ulatuse ja taastumisvõime kindlaksmääramine eriti keeruline. Mehaanilist ventilatsiooni saavatel patsientidel olid siirdamised varem haruldased, kuid nüüd on need muutumas üha tavalisemaks. Lisaks on viimastel aastatel sagenenud kehavälise elustamise kasutamine siirdamiseelse üleminekuravina. Tehnoloogia ja veresoonte ligipääsu areng on võimaldanud teadvusel olevatel, hoolikalt valitud patsientidel, kes saavad kehavälist elustamist, osaleda informeeritud nõusoleku protseduurides ja füüsilises rehabilitatsioonis ning saavutada pärast siirdamist sarnaseid tulemusi kui patsientidel, kes enne siirdamist kehavälist elustamist ei vajanud.
Varem peeti samaaegset süsteemset haigust absoluutseks vastunäidustuseks, kuid selle mõju siirdamisjärgsetele tulemustele tuleb nüüd eraldi hinnata. Arvestades, et siirdamisega seotud immunosupressioon suurendab vähi kordumise tõenäosust, rõhutasid varasemad olemasolevate pahaloomuliste kasvajate juhised nõuet, et patsiendid peavad enne siirdamise ootenimekirja panemist olema viis aastat vähivabad. Kuna vähiravi muutub aga tõhusamaks, on nüüd soovitatav hinnata vähi kordumise tõenäosust patsiendipõhiselt. Süsteemset autoimmuunhaigust on traditsiooniliselt peetud vastunäidustatud, mis on problemaatiline, kuna kaugelearenenud kopsuhaigus kipub selliste patsientide eluiga piirama. Uued juhised soovitavad, et kopsusiirdamisele peaks eelnema sihipärasem haiguse hindamine ja ravi, et vähendada haiguse ilminguid, mis võivad tulemusi negatiivselt mõjutada, näiteks sklerodermiaga seotud söögitoruprobleemid.
Spetsiifiliste HLA alaklasside vastased ringlevad antikehad võivad mõnedel potentsiaalsetel retsipientidel tekitada allergiat teatud doonororganite suhtes, mille tulemuseks on pikemad ooteajad, väiksem siirdamise tõenäosus, äge organi äratõukereaktsioon ja suurenenud CLAD-i risk. Siiski on mõned siirdamised kandidaat-retsipientide antikehade ja doonortüüpide vahel saavutanud sarnaseid tulemusi preoperatiivse desensibiliseerimisrežiimidega, sealhulgas plasmavahetus, intravenoosne immunoglobuliin ja anti-B-rakkude ravi.

Doonorkopsu valik ja rakendamine
Elundidoonorlus on altruistlik tegu. Doonori nõusoleku saamine ja tema autonoomia austamine on kõige olulisemad eetilised tegurid. Doonori kopse võivad kahjustada rindkere trauma, elustamine, aspiratsioon, emboolia, ventilaatoriga seotud vigastus või infektsioon või neurogeenne vigastus, seega paljud doonori kopsud ei sobi siirdamiseks. ISHLT (Rahvusvaheline Südame- ja Kopsusiirdamise Ühing)
Kopsusiirdamine määratleb üldtunnustatud doonorikriteeriumid, mis on siirdamiskeskuseti erinevad. Tegelikult vastavad väga vähesed doonorid kopsuannetuse „ideaalsetele” kriteeriumidele (joonis 2). Doonori kopsude suurem kasutamine on saavutatud doonorikriteeriumide leevendamise (st doonorid, kes ei vasta tavapärastele ideaalstandarditele), hoolika hindamise, aktiivse doonorihoolduse ja in vitro hindamise abil (joonis 2). Doonori aktiivne suitsetamine on retsipiendil primaarse siiriku düsfunktsiooni riskitegur, kuid selliste organite kasutamisest tulenev surmarisk on piiratud ja seda tuleks kaaluda suremuse tagajärgedega, mis tulenevad pikast ootamisest doonori kopsu saamiseks mittesuitsetajalt. Vanemate (üle 70-aastaste) doonorite kopsude kasutamine, kes on rangelt valitud ja kellel puuduvad muud riskitegurid, võib saavutada sarnaseid retsipiendi ellujäämise ja kopsufunktsiooni tulemusi kui nooremate doonorite kopsude kasutamisel.

Mitme elundidoonori nõuetekohane hooldus ja võimaliku kopsuannetuse kaalumine on olulised, et tagada doonori kopsude suur sobivus siirdamiseks. Kuigi vähesed praegu pakutavatest kopsudest vastavad ideaalse doonori kopsu traditsioonilisele määratlusele, võib kriteeriumide leevendamine nendest traditsioonilistest kriteeriumidest kaugemale viia elundite eduka kasutamiseni ilma tulemusi ohtu seadmata. Kopsude säilitamise standardiseeritud meetodid aitavad kaitsta elundi terviklikkust enne selle siirdamist retsipiendile. Elundeid saab transportida siirdamisasutustesse erinevates tingimustes, näiteks krüostaatilise säilitamise või mehaanilise perfusiooni abil hüpotermia või normaalse kehatemperatuuri korral. Kopse, mida ei peeta koheseks siirdamiseks sobivaks, saab objektiivselt hinnata ja ravida in vitro kopsuperfusiooniga (EVLP) või säilitada pikema aja jooksul, et ületada siirdamise organisatsioonilised takistused. Kopsusiirdamise tüüp, protseduur ja intraoperatiivne tugi sõltuvad kõik patsiendi vajadustest ning kirurgi kogemustest ja eelistustest. Potentsiaalsete kopsusiirdamise saajate puhul, kelle haigus siirdamist oodates dramaatiliselt halveneb, võib siirdamiseelse üleminekuravina kaaluda ekstrakorporaalset elustamist. Varajasteks postoperatiivseteks tüsistusteks võivad olla verejooks, hingamisteede obstruktsioon või veresoonte anastomoosi teke ja haavainfektsioon. Rindkere diafragma- või vagusnärvi kahjustus võib põhjustada muid tüsistusi, mõjutades vastavalt diafragma funktsiooni ja mao tühjenemist. Doonori kopsul võib pärast implanteerimist ja reperfusiooni tekkida varajane äge kopsukahjustus, st primaarne transplantaadi düsfunktsioon. Oluline on klassifitseerida ja ravida primaarse transplantaadi düsfunktsiooni raskusastet, mis on seotud suure varajase surma riskiga. Kuna potentsiaalne doonori kopsukahjustus tekib tundide jooksul pärast esialgset ajukahjustust, peaks kopsude ravi hõlmama korralikku ventilatsiooni, alveolaarset reekspansiooni, bronhoskoopiat ja aspiratsiooni ning loputust (proovikultuuride võtmiseks), patsiendi vedelikutarbimist ja rindkere asendi korrigeerimist. ABO tähistab veregruppi A, B, AB ja O, CVP tähistab tsentraalset venoosset rõhku, DCD tähistab südamehaigusest tingitud surma korral kopsudoonori oma, ECMO tähistab ekstrakorporaalset membraanhapnikuga varustamist, EVLW tähistab ekstravaskulaarset kopsuvett, PaO2/FiO2 tähistab arteriaalse hapniku osarõhu ja sissehingatava hapniku kontsentratsiooni suhet ning PEEP tähistab positiivset lõpp-ekspiratoorset rõhku. PiCCO tähistab pulsiindeksi lainekuju südame väljundmahtu.
Mõnes riigis on kontrollitud doonorkopsude (DCD) kasutamine südamehaigusega surmaga patsientide puhul tõusnud 30–40%-ni ning sarnased on saavutatud ka ägeda organi äratõukereaktsiooni, CLAD-i ja ellujäämise määrad. Traditsiooniliselt tuleks vältida nakkusliku viirusega nakatunud doonoritelt pärit organite siirdamist nakatumata retsipientidele; Viimastel aastatel on aga viirusevastased ravimid, mis toimivad otseselt C-hepatiidi viiruse (HCV) vastu, võimaldanud HCV-positiivsete doonorkopsude ohutut siirdamist HCV-negatiivsetele retsipientidele. Samamoodi saab inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) suhtes positiivseid doonorkopsusid siirdada HIV-positiivsetele retsipientidele ja B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes positiivseid doonorkopsusid siirdada HBV vastu vaktsineeritud ja immuunsetele retsipientidele. On teatatud kopsusiirdamisest aktiivsetelt või varem SARS-CoV-2-ga nakatunud doonoritelt. Vajame rohkem tõendeid, et teha kindlaks doonorkopsude nakatamise ohutus nakkuslike viirustega siirdamiseks.
Mitme organi hankimise keerukuse tõttu on doonorkopsude kvaliteedi hindamine keeruline. In vitro kopsu perfusioonisüsteemi kasutamine hindamiseks võimaldab doonorkopsude funktsiooni ja selle enne kasutamist parandamise potentsiaali üksikasjalikumalt hinnata (joonis 2). Kuna doonorkops on kahjustustele väga vastuvõtlik, pakub in vitro kopsu perfusioonisüsteem platvormi spetsiifiliste bioloogiliste ravimeetodite manustamiseks kahjustatud doonorkopsu parandamiseks (joonis 2). Kaks randomiseeritud uuringut on näidanud, et tavapärastele kriteeriumidele vastavate doonorkopsude in vitro normaalse kehatemperatuuriga kopsu perfusioon on ohutu ja siirdamismeeskond saab sel viisil säilitamise aega pikendada. Doonorkopsude säilitamine kõrgema hüpotermial (6–10 °C) jääl 0–4 °C asemel on teatatud mitokondrite tervise paranemisest, kahjustuste vähenemisest ja kopsufunktsiooni paranemisest. Poolselektiivsete päevaste siirdamiste puhul on teatatud pikemast üleöö säilitamisest, mis saavutab head siirdamisjärgsed tulemused. Praegu on käimas suur mittehalvema ohutusega uuring, milles võrreldakse säilitamist temperatuuril 10 °C standardse krüokonserveerimisega (registreerimisnumber NCT05898776 aadressil ClinicalTrials.gov). Inimesed propageerivad üha enam õigeaegset elundite taastumist mitme elundidoonorite hoolduskeskuste kaudu ja elundite funktsiooni parandamist elundiremondikeskuste kaudu, et siirdamiseks saaks kasutada parema kvaliteediga elundeid. Nende muutuste mõju siirdamisökosüsteemile alles hinnatakse.
Kontrollitavate DCD-organite säilitamiseks saab kõhuõõne organite funktsiooni hindamiseks ja rindkere organite, sealhulgas kopsude otseseks hankimiseks ja säilitamiseks kasutada normaalse kehatemperatuuri lokaalset perfusiooni kohapeal ekstrakorporaalse membraan-oksügenatsiooni (ECMO) abil. Kogemused kopsusiirdamisega pärast normaalse kehatemperatuuri lokaalset perfusiooni rinnus ja kõhus on piiratud ja tulemused on erinevad. On mure, et see protseduur võib kahjustada surnud doonoreid ja rikkuda elundite kogumise eetilisi põhiprintsiipe; seetõttu ei ole normaalsel kehatemperatuuril lokaalne perfusioon paljudes riikides veel lubatud.

Vähk
Kopsusiirdamise järgselt on vähi esinemissagedus populatsioonis suurem kui üldpopulatsioonis ja prognoos on tavaliselt halb, moodustades 17% surmajuhtumitest. Kopsuvähk ja siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne haigus (PTLD) on vähiga seotud surma kõige levinumad põhjused. Pikaajaline immunosupressioon, varasema suitsetamise mõjud või kaasuva kopsuhaiguse risk toovad kõik kaasa kopsuvähi tekkeriski ühe kopsu retsipiendi enda kopsus, kuid harvadel juhtudel võib siirdatud kopsudes esineda ka doonorilt ülekantud subkliinilist kopsuvähki. Mittemelanoomne nahavähk on siirdamise retsipientide seas kõige levinum vähk, seega on regulaarne nahavähi jälgimine hädavajalik. Epsteini-Barri viiruse põhjustatud B-rakkude PTLD on oluline haiguste ja surmade põhjus. Kuigi PTLD võib minimaalse immunosupressiooniga taanduda, on tavaliselt vaja B-rakkude sihipärast ravi rituksimabi, süsteemse keemiaravi või mõlemaga.
Ellujäämine ja pikaajalised tulemused
Kopsusiirdamise järgne elulemus on võrreldes teiste elundisiirdamistega endiselt piiratud, mediaanselt 6,7 aastat, ja patsientide pikaajaliste tulemuste osas on kolme aastakümne jooksul tehtud vähe edusamme. Siiski kogesid paljud patsiendid elukvaliteedi, füüsilise seisundi ja muude patsientide enda teatatud tulemuste olulist paranemist. Kopsusiirdamise terapeutiliste mõjude põhjalikumaks hindamiseks on vaja pöörata rohkem tähelepanu nende patsientide teatatud tulemustele. Oluline rahuldamata kliiniline vajadus on tegeleda retsipiendi surmaga lõppevate tüsistuste, näiteks hilinenud siirde ebaõnnestumise või pikaajalise immunosupressiooni korral. Kopsusiirdamise saajatele tuleks pakkuda aktiivset pikaajalist ravi, mis nõuab meeskonnatööd retsipiendi üldise tervise kaitsmiseks, jälgides ja säilitades ühelt poolt siirde funktsiooni, minimeerides immunosupressiooni kahjulikke mõjusid ja toetades teiselt poolt retsipiendi füüsilist ja vaimset tervist (joonis 1).
Tulevikusuund
Kopsusiirdamine on ravi, mis on lühikese ajaga läbi teinud suure edu, kuid pole veel saavutanud oma täit potentsiaali. Sobivate doonorkopsude puudus on endiselt suur probleem ning doonorite hindamise ja hooldamise, doonorkopsude ravimise ja parandamise ning doonorite säilitamise parandamise uusi meetodeid alles arendatakse. Netotulu veelgi suurendamiseks on vaja parandada elundite jaotamise poliitikat, parandades doonorite ja retsipientide sobivust. Üha enam tuntakse huvi äratõukereaktsiooni või infektsiooni diagnoosimise vastu molekulaardiagnostika abil, eriti doonorilt saadud vaba DNA abil, või immunosupressiooni minimeerimise suunamise vastu. Nende diagnostikavahendite kasulikkus lisaks praegustele kliinilistele siirde jälgimise meetoditele on aga veel kindlaks määramata.
Kopsusiirdamise valdkond on arenenud konsortsiumide moodustamise kaudu (nt ClinicalTrials.gov registreerimisnumber NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org), mis aitavad koostööd teha primaarse siiriku düsfunktsiooni ennetamisel ja ravimisel, CLAD-i prognoosimisel, varajasel diagnoosimisel ja sisemiste punktide (endotüüpimise) määramisel, sündroomi täpsustamisel. Kiiremaid edusamme on tehtud primaarse siiriku düsfunktsiooni, antikehade vahendatud äratõukereaktsiooni, ALAD-i ja CLAD-i mehhanismide uurimisel. Kõrvaltoimete minimeerimine ja ALAD-i ja CLAD-i riski vähendamine personaalse immunosupressiivse ravi abil, samuti patsiendikesksete tulemuste määratlemine ja nende kaasamine tulemusnäitajatesse on kopsusiirdamise pikaajalise edu parandamise võtmeks.