uudised

Kahheksia on süsteemne haigus, mida iseloomustab kaalulangus, lihaste ja rasvkoe atroofia ning süsteemne põletik. Kahheksia on üks peamisi tüsistusi ja surmapõhjuseid vähihaigetel. Lisaks vähile võib kahheksiat põhjustada mitmesugused kroonilised mitte pahaloomulised haigused, sealhulgas südamepuudulikkus, neerupuudulikkus, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, neuroloogilised haigused, AIDS ja reumatoidartriit. Hinnanguliselt võib kahheksia esinemissagedus vähihaigetel ulatuda 25–70%-ni, mis mõjutab tõsiselt patsientide elukvaliteeti ja süvendab raviga seotud toksilisust.

Kaheksia efektiivne ravi on vähihaigete elukvaliteedi ja prognoosi parandamiseks väga oluline. Vaatamata teatavatele edusammudele kahheksia patofüsioloogiliste mehhanismide uurimisel on paljud võimalike mehhanismide põhjal välja töötatud ravimid vaid osaliselt tõhusad või ebaefektiivsed. Praegu puudub USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud tõhus ravi.

Kaheksia kliiniliste uuringute ebaõnnestumisel on palju põhjuseid ja peamine põhjus võib peituda kahheksia mehhanismi ja loomuliku kulgemise põhjaliku mõistmise puudumises. Hiljuti avaldasid professor Xiao Ruiping ja Pekingi ülikooli tulevikutehnoloogia kolledži teadur Hu Xinli ajakirjas Nature Metabolism ühiselt artikli, milles paljastati piimhappe-GPR81 raja oluline roll vähikahheksia esinemises, pakkudes uut ideed kahheksia raviks. Me võtame selle kokku, sünteesides artikleid ajakirjadest Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol ja teistest ajakirjadest.

Kaalulangus on tavaliselt põhjustatud vähenenud toidutarbimisest ja/või suurenenud energiakulust. Varasemad uuringud on näidanud, et neid füsioloogilisi muutusi kasvajaga seotud kahheksia korral põhjustavad teatud tsütokiinid, mida eritab kasvaja mikrokeskkond. Näiteks sellised faktorid nagu kasvudiferentseerumisfaktor 15 (GDF15), lipokaliin-2 ja insuliinilaadne valk 3 (INSL3) võivad pärssida toidutarbimist, seondudes isu reguleerivate saitidega kesknärvisüsteemis, mis viib patsientidel anoreksiani. IL-6, PTHrP, aktivin A ja teised faktorid soodustavad kaalulangust ja kudede atroofiat, aktiveerides kataboolset rada ja suurendades energiakulu. Praegu on kahheksia mehhanismi uurimine keskendunud peamiselt neile sekreteeritavatele valkudele ja vähesed uuringud on käsitlenud seost kasvaja metaboliitide ja kahheksia vahel. Professor Xiao Ruiping ja teadlane Hu Xinli on valinud uue lähenemisviisi, et paljastada kasvajaga seotud kahheksia oluline mehhanism kasvaja metaboliitide vaatenurgast.

Esiteks sõelus professor Xiao Ruipingi meeskond tuhandeid metaboliite tervete kontrollisikute ja kopsuvähi kahheksia mudeli hiirte veres ning leidis, et piimhape oli kahheksiaga hiirtel kõige olulisem kõrgenenud metaboliit. Seerumi piimhappe tase suurenes koos kasvaja kasvuga ja näitas tugevat korrelatsiooni kasvajaga hiirte kaalu muutusega. Kopsuvähihaigetelt kogutud seerumiproovid kinnitavad, et piimhappel on võtmeroll ka inimese vähi kahheksia progresseerumisel.

Et teha kindlaks, kas kõrge piimhappe tase põhjustab kahheksiat, manustas uurimisrühm piimhapet tervete hiirte verre naha alla implanteeritud osmootse pumba kaudu, tõstes kunstlikult seerumi piimhappe taset kahheksiaga hiirte tasemele. Kahe nädala pärast tekkis hiirtel tüüpiline kahheksia fenotüüp, nagu kaalulangus, rasvkoe ja lihaskoe atroofia. Need tulemused viitavad sellele, et laktaadi poolt indutseeritud rasvade remodelleerumine on sarnane vähirakkude poolt indutseeritud remodelleerumisega. Laktaat ei ole mitte ainult vähikahheksia iseloomulik metaboliit, vaid ka vähi poolt indutseeritud hüperkataboolse fenotüübi peamine mediaator.

Järgmisena leidsid nad, et laktaadiretseptori GPR81 deletsioon leevendas tõhusalt kasvaja ja seerumi laktaadist tingitud kahheksia ilminguid, mõjutamata seerumi laktaadi taset. Kuna GPR81 ekspresseerub rasvkoes suurel määral ja muutub rasvkoes kahheksia tekke ajal varem kui skeletilihastes, on GPR81 spetsiifiline väljalülitusefekt hiire rasvkoes sarnane süsteemse väljalülitusega, parandades kasvajast tingitud kaalulangust ning rasva ja skeletilihaste tarbimist. See viitab sellele, et GPR81 rasvkoes on vajalik piimhappe poolt põhjustatud vähikahheksia tekkeks.

Edasised uuringud kinnitasid, et pärast GPR81-ga seondumist soodustavad piimhappemolekulid rasvase pruunistumist, lipolüüsi ja suurenenud süsteemset soojuse tootmist Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 signaaliülekande raja kaudu, mitte klassikalise PKA raja kaudu.

Vaatamata paljulubavatele tulemustele vähiga seotud kahheksia patogeneesis ei ole need leiud veel efektiivseteks ravimeetoditeks muutunud, seega puuduvad nende patsientide jaoks praegu ravistandardid, kuid mõned ühingud, näiteks ESMO ja Euroopa Kliinilise Toitumise ja Metabolismi Ühing, on välja töötanud kliinilised juhised. Praegu soovitavad rahvusvahelised juhised tungivalt ainevahetuse edendamist ja katabolismi vähendamist selliste lähenemisviiside abil nagu toitumine, treening ja ravimid.