uudised

Alzheimeri tõbi, mis on eakate seas kõige levinum haigus, on vaevanud enamikku inimesi.

Üks Alzheimeri tõve ravis esinevatest väljakutsetest on see, et ravimite ajukoesse toimetamist piirab hematoentsefaalbarjäär. Uuring näitas, et magnetresonantstomograafiaga (MRI) juhitav madala intensiivsusega fokuseeritud ultraheli võib pöörduvalt avada hematoentsefaalbarjääri patsientidel, kellel on Alzheimeri tõbi või muud neuroloogilised häired, sealhulgas Parkinsoni tõbi, ajukasvajad ja amüotroofne lateraalskleroos.

Hiljutine väike kontseptsiooni tõestuse uuring Lääne-Virginia ülikooli Rockefelleri Neuroteaduste Instituudis näitas, et Alzheimeri tõvega patsientidel, kes said adukanumabi infusiooni koos fokuseeritud ultraheliga, avanes aju-aju barjäär ajutiselt, mis vähendas oluliselt aju amüloid-beeta (Aβ) koormust uuringus osalejatel. See uuring võib avada uusi uksi ajukahjustuste ravis.

Hematoentsefaalbarjäär kaitseb aju kahjulike ainete eest, võimaldades samal ajal olulistel toitainetel läbi pääseda. Kuid hematoentsefaalbarjäär takistab ka ravimite jõudmist ajju, mis on Alzheimeri tõve ravis eriti terav väljakutse. Maailma vananedes suureneb Alzheimeri tõvega inimeste arv aasta-aastalt ja selle ravivõimalused on piiratud, mis paneb tervishoiule suure koormuse. Adukanumab on amüloid beeta (Aβ) siduv monoklonaalne antikeha, mille USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud Alzheimeri tõve raviks, kuid selle tungimine läbi hematoentsefaalbarjääri on piiratud.

Fokuseeritud ultraheli tekitab mehaanilisi laineid, mis kutsuvad esile võnkumisi kokkusurumise ja lahjenduse vahel. Verre süstimisel ja ultraheliväljaga kokkupuutel mullid kokku surutakse ja laienevad rohkem kui ümbritsev kude ja veri. Need võnkumised tekitavad veresoone seinale mehaanilist pinget, põhjustades endoteelirakkude vaheliste tihedate ühenduste venimist ja avanemist (joonis allpool). Selle tulemusena on kahjustatud hematoentsefaalbarjääri terviklikkus, mis võimaldab molekulidel ajju difundeeruda. Hematoentsefaalbarjäär paraneb iseenesest umbes kuue tunniga.

Joonisel on näidatud suunatud ultraheli mõju kapillaaride seintele, kui veresoontes on mikromeetri suurused mullid. Gaasi suure kokkusurutavuse tõttu tõmbuvad ja laienevad mullid rohkem kui ümbritsev kude, põhjustades endoteelirakkudele mehaanilist pinget. See protsess põhjustab tihedate ühenduste avanemist ja võib samuti põhjustada astrotsüütide otste veresoone seinast lahti tulemist, kahjustades hematoentsefaalbarjääri terviklikkust ja soodustades antikehade difusiooni. Lisaks suurendasid fokuseeritud ultraheliga kokkupuutunud endoteelirakud oma aktiivset vakuoolset transpordiaktiivsust ja pärssisid väljavoolupumba funktsiooni, vähendades seeläbi antikehade eemaldamist ajus. Joonisel B on näidatud raviskeem, mis hõlmab kompuutertomograafiat (KT) ja magnetresonantstomograafiat (MRI) ultraheli raviplaani väljatöötamiseks, 18F-flubitabaani positronemissioontomograafiat (PET) algtasemel, antikehade infusiooni enne fokuseeritud ultraheliravi ja mikrovesikulaarset infusiooni ravi ajal ning mikrovesikulaarse hajumise ultraheli signaalide akustilist jälgimist, mida kasutatakse ravi kontrollimiseks. Pärast fokuseeritud ultraheliravi saadud pildid hõlmasid T1-kaalutud kontrastsusega võimendatud MRI-d, mis näitas, et hematoentsefaalbarjäär oli ultraheliga töödeldud piirkonnas avatud. Sama piirkonna pildid pärast 24–48 tundi kestnud fokuseeritud ultraheliravi näitasid hematoentsefaalbarjääri täielikku paranemist. Ühel patsiendil 26 nädalat hiljem järelkontrolli käigus tehtud 18F-flubitabaani PET-uuring näitas pärast ravi ajus Aβ taseme langust. Joonis C näitab MRI-juhitavat fokuseeritud ultraheli seadistust ravi ajal. Poolkerakujuline muunduri kiiver sisaldab enam kui 1000 ultraheliallikat, mis koonduvad MRI reaalajas juhiste abil ajus ühte fookuspunkti.

2001. aastal näidati esmakordselt, et fokuseeritud ultraheli indutseeris loomkatsetes hematoentsefaalbarjääri avanemist, ning järgnevad prekliinilised uuringud on näidanud, et fokuseeritud ultraheli võib parandada ravimite kohaletoimetamist ja efektiivsust. Sellest ajast alates on leitud, et fokuseeritud ultraheli abil saab ohutult avada hematoentsefaalbarjääri Alzheimeri tõvega patsientidel, kes ei saa ravimeid, ning see võib manustada ka antikehi rinnavähi ajumetastaaside vastu.

Mikromullide kohaletoimetamise protsess

Mikromullid on ultraheli kontrastaine, mida tavaliselt kasutatakse verevoolu ja veresoonte jälgimiseks ultrahelidiagnostikas. Ultraheliravi ajal süstiti intravenoosselt fosfolipiididega kaetud mittepürogeenset oktafluoropropaani mullide suspensiooni (joonis 1B). Mikromullid on väga polüdisperssed, läbimõõduga alates 1 μm kuni üle 10 μm. Oktafluoropropaan on stabiilne gaas, mis ei metaboliseeru ja võib erituda kopsude kaudu. Lipiidkest, mis mulle katab ja stabiliseerib, koosneb kolmest looduslikust inimese lipiidist, mis metaboliseeruvad sarnaselt endogeensete fosfolipiididega.

Fokuseeritud ultraheli genereerimine

Fokuseeritud ultraheli genereeritakse poolkerakujulise muunduri kiivri abil, mis ümbritseb patsiendi pead (joonis 1C). Kiivril on 1024 sõltumatult juhitavat ultraheliallikat, mis on loomulikult fokuseeritud poolkera keskele. Neid ultraheliallikaid juhivad sinusoidaalsed raadiosageduslikud pinged ja need kiirgavad magnetresonantstomograafia abil juhitavaid ultrahelilaineid. Patsient kannab kiivrit ja ultraheli edastamise hõlbustamiseks ringleb pea ümber gaasivaba vesi. Ultraheli liigub läbi naha ja kolju ajus oleva sihtmärgini.

Kolju paksuse ja tiheduse muutused mõjutavad ultraheli levikut, mille tulemuseks on veidi erinev aeg, mis kulub ultraheli jõudmiseks kahjustuseni. Seda moonutust saab korrigeerida, hankides kõrgresolutsiooniga kompuutertomograafia andmeid, et saada teavet kolju kuju, paksuse ja tiheduse kohta. Arvutisimulatsioonimudel suudab arvutada iga ajami signaali kompenseeritud faasinihke, et taastada terav fookus. RF-signaali faasi juhtimise abil saab ultraheli elektrooniliselt fokuseerida ja positsioneerida nii, et see katab suuri koekoguseid ilma ultraheliallika massiivi liigutamata. Sihtkoe asukoht määratakse kiivri kandmise ajal pea magnetresonantstomograafia abil. Sihtmaht täidetakse ultraheli kinnituspunktide kolmemõõtmelise võrguga, mis kiirgab igas kinnituspunktis ultrahelilaineid 5–10 ms jooksul, korrates seda iga 3 sekundi järel. Ultraheli võimsust suurendatakse järk-järgult, kuni tuvastatakse soovitud mullide hajumise signaal, ja seejärel hoitakse seda 120 sekundit. Seda protsessi korratakse teiste võrkudega, kuni sihtmaht on täielikult kaetud.

Vere-aju barjääri avamiseks peab helilainete amplituud ületama teatud läve, mille ületamisel barjääri läbilaskvus suureneb rõhuamplituudi suurenemisega, kuni tekib koekahjustus, mis avaldub erütrotsüütide eksosmoosi, verejooksu, apoptoosi ja nekroosina, mis kõik on sageli seotud mullide kokkuvarisemisega (nn inertsiaalne kavitatsioon). Lävi sõltub mikromullide suurusest ja kesta materjalist. Mikromullide poolt hajutatud ultrahelisignaalide tuvastamise ja tõlgendamise abil saab kiirgust hoida ohutus vahemikus.

Pärast ultraheliravi tehti kontrastainega T1-kaalutud magnetresonantstomograafia (MRI), et teha kindlaks, kas hematoentsefaalbarjäär oli sihtkohas avatud, ja T2-kaalutud piltide abil kinnitati, kas esines ekstravasatsiooni või verejooksu. Need tähelepanekud annavad juhiseid muude ravimeetodite kohandamiseks vastavalt vajadusele.

Terapeutilise efekti hindamine ja väljavaade

Teadlased kvantifitseerisid ravi mõju aju Aβ koormusele, võrreldes 18F-flubitabaani positronemissioontomograafiat enne ja pärast ravi, et hinnata Aβ mahu erinevust töödeldud piirkonna ja vastasküljel asuva sarnase piirkonna vahel. Sama meeskonna varasemad uuringud on näidanud, et ultraheli fokuseerimine võib Aβ taset veidi vähendada. Selles uuringus täheldatud vähenemine oli isegi suurem kui varasemates uuringutes.

Tulevikus on ravi laiendamine mõlemale ajupoolele kriitilise tähtsusega, et hinnata selle efektiivsust haiguse progresseerumise edasilükkamisel. Lisaks on vaja rohkem uuringuid pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse kindlakstegemiseks ning laiema kättesaadavuse tagamiseks tuleb välja töötada kulutõhusad terapeutilised seadmed, mis ei tugine veebipõhisele MRI-juhendusele. Sellegipoolest on leiud tekitanud optimismi, et ravi ja ravimid, mis elimineerivad Aβ-d, võivad lõpuks Alzheimeri tõve progresseerumist aeglustada.