uudised

Vaktsiini valmistamise tööd kirjeldatakse sageli tänamatuna. Bill Foege, ühe maailma suurima rahvatervise arsti, sõnade kohaselt: „Keegi ei täna teid selle eest, et päästsite nad haigusest, millest nad kunagi ei teadnudki.“

Kuid rahvatervise arstid väidavad, et investeeringutasuvus on äärmiselt kõrge, sest vaktsiinid ennetavad surma ja puudeid, eriti laste puhul. Miks me siis ei tooda vaktsiine vaktsiinidega ennetatavamate haiguste vastu? Põhjus on selles, et vaktsiinid peavad olema tõhusad ja ohutud, et neid saaks kasutada tervetel inimestel, mis muudab vaktsiinide väljatöötamise protsessi pikaks ja keeruliseks.

Enne 2020. aastat oli vaktsiinide esmasest ideest kuni litsentsimiseni keskmine aeg 10–15 aastat, kusjuures lühim aeg oli neli aastat (mumpsi vaktsiin). COVID-19 vaktsiini väljatöötamine 11 kuuga on seega erakordne saavutus, mille on võimalikuks teinud aastatepikkused fundamentaalsed uuringud uute vaktsiiniplatvormide, eelkõige mRNA, kohta. Nende hulgas on eriti oluline 2021. aasta Laskeri kliinilise meditsiiniuuringute auhinna saajate Drew Weissmani ja dr Katalin Kariko panus.

Nukleiinhappevaktsiinide aluseks on Watsoni ja Cricki keskne seadus, mille kohaselt DNA transkribeeritakse mRNA-ks ja mRNA transleeritakse valkudeks. Ligi 30 aastat tagasi näidati, et DNA või mRNA viimine rakku või mis tahes elusorganismi ekspresseerib nukleiinhappejärjestuste abil määratud valke. Varsti pärast seda valideeriti nukleiinhappevaktsiini kontseptsioon, kui näidati, et eksogeense DNA poolt ekspresseeritud valgud indutseerivad kaitsva immuunvastuse. DNA-vaktsiinide reaalsed rakendused on aga olnud piiratud, algselt DNA inimese genoomi integreerimisega seotud ohutusprobleemide ja hiljem DNA tuuma efektiivse manustamise raskuste tõttu.

Seevastu mRNA, kuigi see on hüdrolüüsile vastuvõtlik, näib olevat kergemini manipuleeritav, kuna mRNA toimib tsütoplasmas ja seetõttu ei pea ta nukleiinhappeid tuuma toimetama. Weissmani ja Kariko aastakümneid kestnud baasuuringud, algselt oma laboris ja hiljem pärast litsentsi saamist kahele biotehnoloogiaettevõttele (Moderna ja BioNTech), viisid mRNA-vaktsiini reaalsuseks saamiseni. Mis oli nende edu võti?

Nad said üle mitmest takistusest. mRNA-d tunnevad ära kaasasündinud immuunsüsteemi mustri äratundmise retseptorid (JOONIS 1), sealhulgas Toll-tüüpi retseptorite perekonna liikmed (vastavalt TLR3 ja TLR7/8, mis tunnevad ära kaheahelalist ja üheahelalist RNA-d) ning retinoehape indutseerib geeni I valgu (RIG-1) rada, mis omakorda kutsub esile põletiku ja rakusurma (RIG-1 on tsütoplasmaatiline mustri äratundmise retseptor, mis tunneb ära lühikese kaheahelalise RNA ja aktiveerib I tüüpi interferooni, aktiveerides seeläbi adaptiivse immuunsüsteemi). Seega võib mRNA süstimine loomadele põhjustada šokki, mis viitab sellele, et inimestel kasutatava mRNA kogust võidakse piirata, et vältida vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid.

Põletiku vähendamise võimaluste uurimiseks asusid Weissman ja Kariko uurima, kuidas mustrituvastuse retseptorid eristavad patogeenist pärinevat RNA-d oma RNA-st. Nad täheldasid, et paljud rakusisesed RNA-d, näiteks rikkad ribosomaalsed RNA-d, olid tugevalt modifitseeritud ja oletasid, et need modifikatsioonid võimaldasid nende endi RNA-del immuunsüsteemi eest pääseda.

Oluline läbimurre saabus siis, kui Weissman ja Kariko näitasid, et mRNA modifitseerimine pseudouridiiniga ouridiini asemel vähendab immuunaktivatsiooni, säilitades samal ajal võime valke kodeerida. See modifikatsioon suurendab valgu tootmist kuni 1000 korda võrreldes modifitseerimata mRNA-ga, kuna modifitseeritud mRNA ei tunne ära proteiinkinaas R-i poolt (sensor, mis tunneb ära RNA ja seejärel fosforüülib ning aktiveerib translatsiooni initsiatsioonifaktori eIF-2α, peatades seeläbi valgu translatsiooni). Pseudouridiiniga modifitseeritud mRNA on Moderna ja Pfizer-Biontechi poolt välja töötatud litsentseeritud mRNA-vaktsiinide selgroog.

Lõplikuks läbimurdeks oli mRNA hüdrolüüsita pakendamise ja tsütoplasmasse toimetamise parima viisi kindlaksmääramine. Mitmeid mRNA preparaate on testitud mitmesugustes teiste viiruste vastastes vaktsiinides. 2017. aastal näitasid selliste uuringute kliinilised tõendid, et mRNA vaktsiinide kapseldamine ja manustamine lipiidnanoosakestega suurendas immunogeensust, säilitades samal ajal hallatava ohutusprofiili.

Loomkatsed on näidanud, et lipiidide nanoosakesed on suunatud drenaažilümfisõlmedes asuvatele antigeeni esitlevatele rakkudele ja aitavad vastust esile kutsuda, indutseerides teatud tüüpi follikulaarsete CD4 T-abistajarakkude aktivatsiooni. Need T-rakud võivad suurendada antikehade tootmist, pikaealiste plasmarakkude arvu ja küpsete B-rakkude vastuse taset. Mõlemad praegu litsentseeritud COVID-19 mRNA vaktsiinid kasutavad lipiidide nanoosakeste koostist.

Õnneks tehti need edusammud baasuuringutes enne pandeemiat, mis võimaldas ravimifirmadel oma edule tugineda. mRNA-vaktsiinid on ohutud, tõhusad ja masstoodanguna toodetud. mRNA-vaktsiini on manustatud üle miljardi doosi ning tootmise suurendamine 2–4 miljardi doosini aastatel 2021 ja 2022 on COVID-19 vastases ülemaailmses võitluses kriitilise tähtsusega. Kahjuks on nende elupäästvate vahendite kättesaadavuses märkimisväärne ebavõrdsus, kusjuures mRNA-vaktsiine manustatakse praegu peamiselt kõrge sissetulekuga riikides; ja kuni vaktsiinide tootmine saavutab maksimumi, püsib ebavõrdsus.

Laiemalt öeldes lubab mRNA uut ajastut vaktsiinoloogia valdkonnas, andes meile võimaluse ennetada ka teisi nakkushaigusi, näiteks täiustades gripivaktsiine ja arendades vaktsiine selliste haiguste nagu malaaria, HIV ja tuberkuloos vastu, mis tapavad suure hulga patsiente ja on tavapäraste meetoditega suhteliselt ebaefektiivsed. Haigusi nagu vähk, mida varem peeti raskesti ravitavaks vaktsiinide väljatöötamise väikese tõenäosuse ja personaalsete vaktsiinide vajaduse tõttu, saab nüüd vaktsiinide väljatöötamisel kaaluda. mRNA ei puuduta ainult vaktsiine. Miljardid mRNA annused, mida oleme seni patsientidele süstinud, on tõestanud oma ohutust, sillutades teed teistele RNA-teraapiatele, nagu valgu asendamine, RNA interferents ja CRISPR-Cas (regulaarsed lühikesed palindroomsed kordused ja nendega seotud Cas-endonuklenaasid) geeni redigeerimine. RNA-revolutsioon oli just alanud.

Weissmani ja Kariko teadussaavutused on päästnud miljoneid elusid ning Kariko karjääriteekond on edasiviiv mitte sellepärast, et see oleks ainulaadne, vaid sellepärast, et see on universaalne. Ida-Euroopa riigist pärit lihtinimesena immigreerus ta Ameerika Ühendriikidesse oma teadusunistuste elluviimiseks, kuid pidi maadlema USA ametikoha süsteemi, aastatepikkuse ebakindla teadusrahastuse ja ametikoha alandamisega. Ta nõustus isegi palgakärpega, et labor töös hoida ja oma uurimistööd jätkata. Kariko teadusteekond on olnud keeruline, millega paljud akadeemilises maailmas töötavad naised, immigrandid ja vähemused on tuttavad. Kui teil on kunagi olnud õnn dr Karikoga kohtuda, siis ta kehastab alandlikkuse tähendust; võib-olla hoiavad teda maandatud just tema mineviku raskused.

Weissmani ja Kariko raske töö ja suured saavutused esindavad teadusliku protsessi iga aspekti. Ei mingeid samme ega kilomeetreid. Nende töö on pikk ja raske, nõudes visadust, tarkust ja visiooni. Kuigi me ei tohi unustada, et paljudel inimestel üle maailma pole endiselt juurdepääsu vaktsiinidele, on need meist, kellel on õnn olla COVID-19 vastu vaktsineeritud, tänulikud vaktsiinide kaitsva kasu eest. Palju õnne kahele baasteadlasele, kelle silmapaistev töö on muutnud mRNA-vaktsiinid reaalsuseks. Liitun paljude teistega, avaldades neile oma lõputut tänu.