uudised

Täna on müügiloa saanud Hiina isearendatud platseebokontrolliga väikemolekuliline ravim Zenotevir. NEJM>. See uuring, mis avaldati pärast COVID-19 pandeemia lõppu ja epideemia sisenemist uude normaalsesse epideemia staadiumisse, paljastab pandeemia ajal käivitatud ravimi keerulise kliinilise uurimisprotsessi ning pakub head kogemust uute nakkushaiguste järgneva puhangu erakorraliseks heakskiitmiseks.

Hingamisteede viirusnakkuste põhjustatud haiguste spekter on lai, hõlmates asümptomaatilist infektsiooni, sümptomaatilist infektsiooni (kerged kuni mõõdukad juhud ilma haiglaravita), rasket infektsiooni (mis nõuab haiglaravi) ja surma. Oleks tore, kui neid kliinilise vaatluse dimensioone saaks lisada kliinilisse uuringusse, et hinnata viirusevastase ravimi kasulikkust, kuid tüve puhul, mis pandeemia käigus muutub vähem virulentseks, on kriitilise tähtsusega valida esmane kliiniline fookus ja objektiivselt hinnata viirusevastase ravimi efektiivsust.

Viirusevastaste ravimite uurimiseesmärke saab laias laastus jagada suremuse vähendamiseks, raske haiguse paranemise soodustamiseks, raske haiguse leevendamiseks, sümptomite kestuse lühendamiseks ja nakkuse ennetamiseks. Epideemia eri etappides on valitud kliinilised tulemusnäitajad sageli väga erinevad. Praegu ei ole ükski Covid-19 viirusevastane ravim näidanud positiivset toimet suremuse vähendamisel ja raske remissiooni soodustamisel.

COVID-19 infektsiooni viirusevastaste ravimite puhul viis Nematavir/Ritonavir läbi vastavalt EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) ja EPIC-PEP (NCT05047601) kliinilised uuringud. Kolm eesmärki olid raske haiguse leevendamine, sümptomite kestuse lühendamine ja nakkuse ennetamine. Nemataviiri/ritonaviiri toimet raske haiguse leevendamiseks näitas ainult EPIC-HR ning kahe viimase tulemusnäitaja osas positiivseid tulemusi ei saadud.

COVID-19 epideemia tüve muundumisega omikroniks ja vaktsineerimismäära olulise suurenemisega on kaalu ümberpaigutamise esinemissagedus kõrge riskiga rühmades oluliselt vähenenud ning EPIC-HR-iga sarnase uuringu ülesehituse abil, kus kaalu ümberpaigutamine on lõpp-punktiks, on raske positiivseid tulemusi saavutada. Näiteks on NEJM avaldanud VV116 ja Nemataviiri/Ritonaviiri võrdleva uuringu [2], mis näitab, et esimene ei ole kerge kuni mõõduka Covid-19-ga täiskasvanutel, kellel on progresseerumise oht, püsiva kliinilise taastumise aja osas halvem kui teine. VV116 esimeses kliinilises uuringus kasutati aga uuringu lõpp-punktina kaalu ümberpööramist ning epideemia kiire arengu tõttu oli oodatava sündmuste arvu jälgimine keeruline. Need uuringud näitavad, et uue ravimi kliinilise efektiivsuse hindamise viis ja millist esmast tulemusnäitajat tuleks efektiivsuse hindamise kriteeriumina kasutada, on muutunud oluliseks kliinilise uurimistöö probleemiks kiire haiguse arengu korral, eriti kaalu ümberpaigutamise määra kiire vähenemise korral.

Nematavir/Ritonaviir EPIC-SR uuring, milles osales 14 COVID-19 sümptomit ja mille tulemusnäitajaks oli sümptomite taandumise aeg, andis samuti negatiivseid tulemusi. Saame püstitada kolm hüpoteesi: 1. Efektiivsuskriteeriumid on usaldusväärsed, mis tähendab, et nemataviir ei ole COVID-19 kliiniliste sümptomite leevendamisel efektiivne; 2. Ravimid on efektiivsed, kuid efektiivsusstandardid ei ole usaldusväärsed; 3. Efektiivsusstandard ei ole usaldusväärne ja ravim on ka selle näidustuse korral ebaefektiivne.

Kuna Hiina iseseisvalt loodud innovaatilised Covid-19 viirusevastased ravimid liiguvad laborist kliiniliste uuringute etappi, seisame silmitsi olulise probleemiga – kliinilise efektiivsuse hindamise kriteeriumide puudumisega. On hästi teada, et kliinilise uuringu ülesehituse iga põhiaspekt on õige ja ravimi efektiivsust on võimalik tõestada. See, kuidas neid negatiivseid tulemusi hinnata, määrab, kas Hiina sõltumatud innovaatilised ravimid saavad olla edukad.

Kui COVID-19 sümptomite kadumise aeg ei ole SARS-CoV-2 vastaste ravimite hindamiseks sobiv tulemusnäitaja, tähendab see, et Hiina sõltumatud innovaatilised ravimid saavad oma efektiivsuse tõestamiseks vaid kaalu langetamist ja hindamist jätkata ning see teadus- ja arendustegevuse teekond lõpeb pärast seda, kui pandeemia viib kiiresti lõpule ülemaailmse nakatumise ja karjaimmuunsuse järkjärgulise tekkimise. Aken kliiniliste uuringute eesmärkide saavutamiseks, kus kerge kaal on esmane tulemusnäitaja, on sulgumas.

18. jaanuaril 2023 avaldati ajakirjas New England Journal of Medicine (NEJM) Cao Bini jt. poolt läbi viidud 2.-3. faasi kliinilise uuringu tulemused kerge kuni mõõduka uudse koroonaviiruse infektsiooni ravis tsenoteviiriga [3]. Nende uuringud näitavad tarkust, kuidas ületada kriteeriumide puudumist COVID-19 viirusevastaste ravimite efektiivsuse hindamiseks kliinilistes uuringutes.

See kliiniline uuring, mis registreeriti veebilehel clinicaltrials.gov 8. augustil 2021 (NCT05506176), on esimene platseebokontrolliga 3. faasi kliiniline uuring Hiina päritolu uuendusliku COVID-19 vastase ravimiga. Selles 2.-3. faasi topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus määrati patsiendid, kellel oli 3 päeva jooksul enne haiguse algust kerge kuni mõõdukas COVID-19, juhuslikult suhtega 1:1 kas suukaudse senotoviiri/ritonaviiri (750 mg/100 mg) kaks korda päevas või platseebot 5 päeva jooksul. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 11 põhisümptomi püsiva taandumise kestus, st sümptomite taastumine kestis 2 päeva ilma tagasilöögita.

Sellest artiklist leiame uue tulemusnäitaja kerge kerge haiguse „11 põhisümptomile“. Uurijad ei kasutanud EPIC-SR kliinilise uuringu 14 COVID-19 sümptomit ega kaalu ümberjaotamist esmase tulemusnäitajana.

Kokku kaasati 1208 patsienti, kellest 603 määrati senoteviiri ravigruppi ja 605 platseeboravigruppi. Uuringu tulemused näitasid, et MIT-1 patsientide seas, kes said ravimiravi 72 tunni jooksul pärast haiguse ilmnemist, oli COVID-19 sümptomite taandumise kestus senoteviiri rühmas oluliselt lühem kui platseeborühmas (180,1 tundi [95% CI, 162,1–201,6] vs. 216,0 tundi [95% CI, 203,4–228,1]; mediaanne erinevus -35,8 tundi [95% CI, -60,1 kuni -12,4]; P = 0,006). Uuringusse registreerimise 5. päeval oli viiruskoormuse vähenemine algtasemest senoteviiri rühmas suurem kui platseeborühmas (keskmine erinevus [±SE], −1,51±0,14 log10 koopiat/ml; 95% CI, −1,79 kuni −1,24). Lisaks näitasid uuringu tulemused kõigis teisestes tulemusnäitajates ja alarühma populatsioonianalüüsis, et zenoteviir võib lühendada COVID-19 patsientide sümptomite kestust. Need tulemused näitavad täielikult, et cenoteviiril on selle näidustuse puhul märkimisväärne kasu.

Selle uuringu väga väärtuslik on see, et see kasutab efektiivsuse hindamiseks uut kriteeriumi. Lisatud artiklist näeme, et autorid pühendasid märkimisväärselt aega selle efektiivsusnäitaja usaldusväärsuse demonstreerimisele, sealhulgas 11 põhisümptomi korduvate mõõtmiste järjepidevusele ja selle seosele 14 sümptomiga. Uuringust saavad rohkem kasu haavatavad elanikkonnarühmad, eriti need, kellel on kaasuvad haigused ja kes on rasvunud. See kinnitab uuringu usaldusväärsust mitmest küljest ja näitab ka seda, et Cenotevir on liikunud uurimisväärtusest kliiniliseks väärtuseks. Selle uuringu tulemuste avaldamine võimaldab meil näha Hiina teadlaste edu rahvusvaheliselt tunnustatud probleemide loomingulisel lahendamisel. Meie riigis uuenduslike ravimite väljatöötamisega seisame paratamatult silmitsi sarnaste kliiniliste uuringute kavandamise probleemidega, mis vajavad tulevikus lahendamist.