uudised

Platseeboefekt viitab tervise paranemise tundele inimkehas, mis on tingitud positiivsetest ootustest ebaefektiivse ravi saamisel, samas kui vastav platseebovastane efekt on efektiivsuse vähenemine, mis on põhjustatud negatiivsetest ootustest aktiivsete ravimite saamisel, või kõrvaltoimete esinemine negatiivsete ootuste tõttu platseebo saamisel, mis võib viia seisundi halvenemiseni. Need esinevad kliinilises ravis ja uuringutes sageli ning võivad mõjutada patsientide efektiivsust ja tulemusi.

Platseeboefekt ja platseebovastane efekt on vastavalt patsientide positiivsete ja negatiivsete ootuste tekitatud efektid oma terviseseisundi suhtes. Need efektid võivad esineda erinevates kliinilistes keskkondades, sealhulgas aktiivsete ravimite või platseebo kasutamisel kliinilises praktikas või uuringutes, teadliku nõusoleku saamisel, meditsiinilise teabe andmisel ja rahvatervise edendamise tegevuste läbiviimisel. Platseeboefekt viib soodsate tulemusteni, platseebovastane efekt aga kahjulike ja ohtlike tulemusteni.

Ravivastuse ja sümptomite erinevusi erinevate patsientide vahel saab osaliselt seostada platseebo ja platseebovastaste efektidega. Kliinilises praktikas on platseeboefektide sagedust ja intensiivsust raske kindlaks määrata, samas kui eksperimentaalsetes tingimustes on platseeboefektide sageduse ja intensiivsuse vahemik lai. Näiteks paljudes valu või vaimuhaiguste ravi topeltpimedates kliinilistes uuringutes on vastus platseebole sarnane toimeainete omaga ning kuni 19% täiskasvanutest ja 26% eakatest osalejatest, kes said platseebot, teatasid kõrvaltoimetest. Lisaks lõpetas kliinilistes uuringutes kuni 1/4 platseebot saanud patsientidest ravimi võtmise kõrvaltoimete tõttu, mis viitab sellele, et platseebovastane efekt võib viia toimeaine ärajätmiseni või halva ravijärgimiseni.

Platseebo ja platseebovastaste efektide neurobioloogilised mehhanismid
Platseeboefekt on seostatud paljude ainete, näiteks endogeensete opioidide, kannabinoidide, dopamiini, oksütotsiini ja vasopressiini vabanemisega. Iga aine toime on suunatud sihtsüsteemile (st valu, liikumine või immuunsüsteem) ja haigustele (nt artriit või Parkinsoni tõbi). Näiteks on dopamiini vabanemine seotud platseeboefektiga Parkinsoni tõve ravis, kuid mitte platseeboefektiga kroonilise või ägeda valu ravis.

Eksperimendis verbaalse sugestiooni põhjustatud valu süvenemist (platseebovastane efekt) vahendab neuropeptiid koletsüstokiniin ja seda saab blokeerida proglutamiidiga (mis on koletsüstokiniini A- ja B-tüüpi retseptori antagonist). Tervetel inimestel on see keele poolt esile kutsutud hüperalgeesia seotud hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje suurenenud aktiivsusega. Bensodiasepiinide hulka kuuluv ravim diasepaam võib antagoniseerida hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje hüperalgeesiat ja hüperaktiivsust, mis viitab ärevuse osalemisele nendes platseebovastastes efektides. Alaniin võib aga blokeerida hüperalgeesia, kuid ei saa blokeerida hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje üliaktiivsust, mis viitab sellele, et koletsüstokiniini süsteem osaleb platseebovastase efekti hüperalgeesia osas, kuid mitte ärevuse osas. Geneetika mõju platseebo- ja platseebovastastele efektidele on seotud dopamiini, opioidi ja endogeensete kannabinoidigeenide ühe nukleotiidi polümorfismide haplotüüpidega.

20 funktsionaalse neurokuvamisuuringu, milles osales 603 tervet osalejat, osalejate tasemel metaanalüüs näitas, et valuga seotud platseeboefektil oli valuga seotud funktsionaalse kuvamise ilmingutele (nimetatakse neurogeenseteks valusignatuurideks) vaid väike mõju. Platseeboefekt võib mängida rolli mitmel ajuvõrgustiku tasandil, mis soodustavad emotsioone ja nende mõju multifaktoriaalsetele subjektiivsetele valukogemustele. Aju ja seljaaju pildistamine näitab, et platseebovastane efekt suurendab valusignaali ülekannet seljaajust ajju. Eksperimendis, milles testiti osalejate reaktsiooni platseebokreemidele, kirjeldati neid kreeme valu põhjustavatena ja märgistati kõrge või madala hinnaga kreemideks. Tulemused näitasid, et valuülekande piirkonnad ajus ja seljaajus aktiveerusid, kui inimesed eeldasid, et pärast kallite kreemidega ravi kogevad nad tugevamat valu. Samuti on mõned katsed testinud kuumuse põhjustatud valu, mida saab leevendada tugeva opioidravimi remifentaniliga; osalejate seas, kes uskusid, et remifentanili võtmine on lõpetatud, aktiveerus hipokampus ja platseebovastane efekt blokeeris ravimi efektiivsust, mis viitab stressi ja mälu osalemisele selles efektis.

Ootused, keelelised vihjed ja raamistiku mõjud
Platseebo- ja platseebovastaste efektide aluseks olevad molekulaarsed sündmused ja närvivõrgu muutused on vahendatud nende oodatavate või ettenähtavate tulevaste tulemuste kaudu. Kui ootus on realiseeruv, nimetatakse seda ootuseks; ootusi saab mõõta ja mõjutada taju ja tunnetuse muutuste abil. Ootusi saab tekitada mitmel viisil, sealhulgas varasemad kogemused ravimiefektide ja kõrvaltoimete kohta (näiteks valuvaigistav toime pärast ravimi manustamist), suulised juhised (näiteks teavitamine, et teatud ravim võib valu leevendada) või sotsiaalsed vaatlused (näiteks sümptomite leevenemise otsene jälgimine teistel pärast sama ravimi võtmist). Siiski ei ole mõned ootused ning platseebo- ja platseebovastased efektid realiseeruvad. Näiteks võime neerusiirdamise läbinud patsientidel tingimuslikult esile kutsuda immunosupressiivseid reaktsioone. Tõestusmeetod on eelnevalt immunosupressantidega seotud neutraalsete stiimulite rakendamine patsientidele. Ainult neutraalse stimulatsiooni kasutamine vähendab ka T-rakkude proliferatsiooni.

Kliinilistes tingimustes mõjutab ootusi ravimite kirjeldamise viis või kasutatav „raamistik“. Pärast operatsiooni, võrreldes maskeeritud manustamisega, kus patsient ei ole manustamisajast teadlik, toob morfiini manustamise ajal saadav ravi, mis näitab, et see suudab valu tõhusalt leevendada, märkimisväärset kasu. Kõrvaltoimete otsesed vihjed võivad samuti olla iseenesestmõistetavad. Ühes uuringus osalesid patsiendid, keda raviti beetablokaatori atenolooliga südamehaiguste ja hüpertensiooni tõttu, ning tulemused näitasid, et seksuaalsete kõrvaltoimete ja erektsioonihäirete esinemissagedus oli 31% patsientidel, keda teadlikult teavitati võimalikest kõrvaltoimetest, samas kui patsientidel, keda kõrvaltoimetest ei teavitatud, oli see esinemissagedus vaid 16%. Samamoodi koges finasteriidi võtnud patsientide seas, keda otseselt teavitati seksuaalsetest kõrvaltoimetest, 43% patsientidest, keda teavitati selgesõnaliselt seksuaalsetest kõrvaltoimetest, samas kui patsientide seas, keda seksuaalsetest kõrvaltoimetest ei teavitatud, oli see osakaal 15%. Ühes uuringus osalesid astmahaiged, kes inhaleerisid inhaleeritavat soolalahust ja kellele teatati, et nad inhaleerivad allergeene. Tulemused näitasid, et umbes pooltel patsientidest esines hingamisraskusi, suurenenud hingamisteede takistust ja vähenenud kopsumahtu. Bronhoaheldajaid inhaleerivate astmahaigete seas kogesid need, keda teavitati bronhokonstriktoritest, raskemat hingamisraskust ja hingamisteede resistentsust kui need, keda teavitati bronhodilataatoritest.

Lisaks võivad keele poolt esilekutsutud ootused põhjustada spetsiifilisi sümptomeid, nagu valu, sügelus ja iiveldus. Pärast keelelist soovitust võib madala intensiivsusega valuga seotud stiimuleid tajuda kõrge intensiivsusega valuna, samas kui taktiilseid stiimuleid võib tajuda valuna. Lisaks sümptomite esilekutsumisele või süvendamisele võivad negatiivsed ootused vähendada ka toimeainete efektiivsust. Kui patsientidele edastatakse valeinformatsiooni, et ravim süvendab valu, mitte ei leevenda seda, saab lokaalanesteetikumide toime blokeerida. Kui 5-hüdroksütrüptamiini retseptori agonisti risitriptaani ekslikult platseeboks peetakse, võib see vähendada selle efektiivsust migreenihoogude ravis; samamoodi võivad negatiivsed ootused vähendada ka opioidravimite valuvaigistavat toimet eksperimentaalselt esilekutsutud valu korral.

Õppimismehhanismid platseebo ja platseebovastaste efektide korral
Nii õppimine kui ka klassikaline tingimine on seotud platseebo- ja platseebovastaste efektidega. Paljudes kliinilistes olukordades võivad neutraalsed stiimulid, mis on varem klassikalise tingimise kaudu seotud ravimite kasuliku või kahjuliku toimega, tulevikus põhjustada kasulikke või kõrvaltoimeid ilma aktiivsete ravimiteta.

Näiteks kui keskkonna- või maitsevihjeid seostatakse korduvalt morfiiniga, võivad samad vihjed, mida kasutatakse platseeboga morfiini asemel, ikkagi valuvaigistavat toimet avaldada. Psoriaasiga patsientidel, kes said vähendatud annuses glükokortikoide ja platseebot (nn annust pikendav platseebo), oli psoriaasi kordumise määr sarnane patsientidega, kes said täisannuses glükokortikoidravi. Kontrollrühmas, kus patsiendid said sama kortikosteroidide vähendamise raviskeemi, kuid ei saanud platseebot intervallidega, oli kordumise määr koguni kolm korda kõrgem kui annuse jätkamise platseeboravi rühmas. Sarnaseid tingivaid toimeid on täheldatud kroonilise unetuse ravis ja amfetamiinide kasutamisel tähelepanu puudulikkuse ja hüperaktiivsuse häirega lastel.

Varasemad ravikogemused ja õppimismehhanismid soodustavad ka platseebovastast efekti. Rinnavähi tõttu keemiaravi saavate naiste seas on 30% oodanud iiveldust pärast kokkupuudet keskkonnamärkidega (näiteks haiglasse tulek, meditsiinipersonaliga kohtumine või infusiooniruumi sarnasesse ruumi sisenemine), mis olid enne kokkupuudet neutraalsed, kuid olid seotud infusiooniga. Vastsündinud, kellele on korduvalt veenipunkteeritud, ilmutavad enne veenipunkteerimist naha alkoholiga puhastamise ajal kohe nutmist ja valu. Allergeenide näitamine astmahaigetele suletud anumates võib esile kutsuda astmahooge. Kui varem on spetsiifilise lõhnaga, kuid ilma kasulike bioloogiliste toimeta vedelikku seostatud märkimisväärsete kõrvaltoimetega aktiivse ravimiga (näiteks tritsüklilised antidepressandid), võib selle vedeliku kasutamine koos platseeboga samuti põhjustada kõrvaltoimeid. Kui visuaalsed märgid (näiteks valgus ja pildid) on varem seostatud eksperimentaalselt esile kutsutud valuga, siis võib nende visuaalsete märkide ainuüksi kasutamine tulevikus samuti valu esile kutsuda.

Teiste kogemuste tundmine võib samuti viia platseebo- ja platseebovastaste efektideni. Teiste valuvaigistuse nägemine võib samuti põhjustada platseebo valuvaigistavat efekti, mis on suurusjärgult sarnane valuvaigistava toimega, mida osalejad ise enne ravi said. On olemas eksperimentaalseid tõendeid, mis viitavad sellele, et sotsiaalne keskkond ja demonstratsioon võivad esile kutsuda kõrvaltoimeid. Näiteks kui osalejad näevad teisi platseebo kõrvaltoimetest teatamas, teatavad valust pärast mitteaktiivse salvi kasutamist või hingavad sisse siseõhku, mida kirjeldatakse kui "potentsiaalselt mürgist", võib see põhjustada kõrvaltoimeid ka osalejatel, kes puutuvad kokku sama platseebo, mitteaktiivse salvi või siseõhuga.

Massimeedia ja mitteprofessionaalse meedia kajastus, internetist saadud teave ja otsene kontakt teiste sümptomitega inimestega võivad kõik soodustada platseebovastast reaktsiooni. Näiteks statiinide kõrvaltoimetest teatamise määr on korrelatsioonis statiinide kohta käiva negatiivse kajastuse intensiivsusega. Eriti ilmekas näide on see, kus teatatud kõrvaltoimete arv suurenes 2000 korda pärast seda, kui negatiivsed meedia- ja televisioonikajastusid osutasid kilpnäärmeravimi valemi kahjulikele muutustele ja hõlmasid ainult negatiivsetes teadetes mainitud konkreetseid sümptomeid. Samamoodi suureneb pärast seda, kui avalik reklaam paneb kogukonna elanikke ekslikult uskuma, et nad puutuvad kokku mürgiste ainete või ohtlike jäätmetega, kujuteldava kokkupuutega seostatavate sümptomite esinemissagedus.

Platseebo ja platseebovastaste efektide mõju uuringutele ja kliinilisele praktikale
Ravi alguses võib olla kasulik kindlaks teha, kellel on platseebo- ja platseebovastased efektid. Mõned nende reaktsioonidega seotud tunnused on praegu teada, kuid tulevased uuringud saavad nende tunnuste kohta paremaid empiirilisi tõendeid pakkuda. Optimism ja vastuvõtlikkus sugestioonile ei tundu olevat tihedalt seotud platseebovastusega. On tõendeid, mis viitavad sellele, et platseebovastane efekt ilmneb tõenäolisemalt patsientidel, kes on ärevamad, kellel on varem esinenud teadmata meditsiinilistel põhjustel sümptomeid või kellel on aktiivseid ravimeid võtvatel patsientidel märkimisväärne psühholoogiline stress. Praegu puuduvad selged tõendid soo rolli kohta platseebo- või platseebovastastes efektides. Kujutiseuuringud, mitme geeni risk, genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud ja kaksikute uuringud võivad aidata selgitada, kuidas aju mehhanismid ja geneetika viivad bioloogiliste muutusteni, mis on platseebo- ja platseebovastaste efektide aluseks.

Patsientide ja kliiniliste arstide vaheline suhtlus võib mõjutada platseeboefektide tõenäosust ja platseebo ja toimeainete saamise järgselt teatatud kõrvaltoimeid. Patsientide usaldus kliiniliste arstide vastu ja nende head suhted, samuti patsientide ja arstide vaheline aus suhtlus on tõestatult sümptomeid leevendanud. Seetõttu on patsiendid, kes usuvad, et arstid on empaatilised ja teatavad külmetuse sümptomitest, leebemad ja lühema kestusega kui need, kes usuvad, et arstid ei ole empaatilised; patsiendid, kes usuvad, et arstid on empaatilised, kogevad ka objektiivsete põletiku näitajate, näiteks interleukiin-8 ja neutrofiilide arvu vähenemist. Kliiniliste arstide positiivsed ootused mängivad samuti rolli platseeboefektis. Väike uuring, milles võrreldi anesteetikumide ja platseeboravi manustamist pärast hamba väljatõmbamist, näitas, et arstid olid teadlikud, et valuvaigisteid saanud patsiendid olid seotud suurema valu leevendusega.

Kui soovime platseeboefekti abil ravitulemusi parandada ilma paternalistlikku lähenemist omaks võtmata, on üks võimalus kirjeldada ravi realistlikult, kuid positiivselt. On näidatud, et terapeutilise kasu ootuste tõstmine parandab patsientide ravivastust morfiinile, diasepaamile, sügavale aju stimulatsioonile, remifentanili intravenoossele manustamisele, lidokaiini lokaalsele manustamisele, täiendavatele ja integreeritud ravimeetoditele (näiteks nõelravi) ja isegi kirurgiale.

Patsientide ootuste uurimine on esimene samm nende ootuste kliinilisse praktikasse kaasamisel. Oodatavate kliiniliste tulemuste hindamisel võib patsientidelt paluda kasutada skaalat 0 (kasu puudub) kuni 100 (maksimaalne kujuteldav kasu), et hinnata nende eeldatavat terapeutilist kasu. Patsientide abistamine plaanilise südameoperatsiooni ootuste mõistmisel vähendab puude tagajärgi 6 kuud pärast operatsiooni; patsientidele enne kõhuõõneoperatsiooni toimetulekustrateegiate juhendamine vähendas oluliselt operatsioonijärgset valu ja anesteetikumide annust (50%). Nende raammõjude kasutamise viisid hõlmavad mitte ainult ravi sobivuse selgitamist patsientidele, vaid ka nende patsientide osakaalu selgitamist, kes sellest kasu saavad. Näiteks ravimite efektiivsuse rõhutamine patsientidele võib vähendada vajadust operatsioonijärgsete valuvaigistite järele, mida patsiendid saavad ise kontrollida.

Kliinilises praktikas võib platseeboefekti kasutamiseks olla ka teisi eetilisi viise. Mõned uuringud toetavad „avatud platseebomeetodi“ efektiivsust, mis hõlmab platseebo manustamist koos aktiivse ravimiga ja patsientide ausat teavitamist, et platseebo lisamine on tõestatult suurendanud aktiivse ravimi kasulikke toimeid, suurendades seeläbi selle efektiivsust. Lisaks on võimalik säilitada aktiivse ravimi efektiivsust tingimise abil, vähendades samal ajal annust järk-järgult. Spetsiifiline toimimismeetod on ravimi sidumine sensoorsete signaalidega, mis on eriti kasulik toksiliste või sõltuvust tekitavate ravimite puhul.

Vastupidi, murettekitav teave, ekslikud uskumused, pessimistlikud ootused, varasemad negatiivsed kogemused, sotsiaalne teave ja ravikeskkond võivad põhjustada kõrvaltoimeid ja vähendada sümptomaatilise ja palliatiivse ravi eeliseid. Toimeainete mittespetsiifilised kõrvaltoimed (vahelduvad, heterogeensed, annusest sõltumatud ja ebausaldusväärne reprodutseeritavus) on levinud. Need kõrvaltoimed võivad viia patsientide kehva ravikuuri (või ravi katkestamise plaani) järgimiseni, mis nõuab nende kõrvaltoimete raviks üleminekut teisele ravimile või teiste ravimite lisamist. Kuigi nende kahe vahelise selge seose kindlakstegemiseks on vaja rohkem uuringuid, võivad need mittespetsiifilised kõrvaltoimed olla põhjustatud platseebovastasest efektist.

Patsiendile kõrvaltoimete selgitamine ja samal ajal eeliste esiletõstmine võib olla kasulik. Samuti võib olla kasulik kõrvaltoimeid kirjeldada toetaval, mitte petlikul viisil. Näiteks patsientidele kõrvaltoimete esinemissageduse vähendamiseks võib selgitada kõrvaltoimeteta patsientide osakaalu, mitte kõrvaltoimetega patsientide osakaalu.

Arstidel on kohustus enne ravi alustamist saada patsientidelt kehtiv teadlik nõusolek. Teadliku nõusoleku protsessi osana peavad arstid andma patsientidele täielikku teavet, et aidata neil teha teadlikke otsuseid. Arstid peavad selgelt ja täpselt selgitama kõiki potentsiaalselt ohtlikke ja kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ning teavitama patsiente, et kõigist kõrvaltoimetest tuleb teatada. Healoomuliste ja mittespetsiifiliste kõrvaltoimete, mis ei vaja arstiabi, ükshaaval loetlemine suurendab aga nende esinemise tõenäosust, tekitades arstidele dilemma. Üks võimalik lahendus on tutvustada patsientidele platseebovastast efekti ja seejärel küsida, kas nad on valmis pärast olukorra teadvustamist ravi healoomuliste, mittespetsiifiliste kõrvaltoimete kohta rohkem teada saama. Seda meetodit nimetatakse "kontekstualiseeritud teadlikuks nõusolekuks" ja "volitatud kaalutluseks".

Nende probleemide uurimine patsientidega võib olla kasulik, kuna ekslikud uskumused, murettekitavad ootused ja negatiivsed kogemused varasemate ravimitega võivad viia platseebovastase efektini. Milliseid tüütuid või ohtlikke kõrvaltoimeid on neil varem esinenud? Millised kõrvaltoimed on nende pärast mures? Kui nad kannatavad praegu healoomuliste kõrvaltoimete all, kui suurt mõju nad arvavad nende kõrvaltoimete olevat? Kas nad eeldavad, et kõrvaltoimed aja jooksul süvenevad? Patsientide antud vastused võivad aidata arstidel leevendada nende muret kõrvaltoimete pärast, muutes ravi talutavamaks. Arstid saavad patsiente rahustada, et kuigi kõrvaltoimed võivad olla tülikad, on need tegelikult ohutud ja mitte meditsiiniliselt ohtlikud, mis võib leevendada ärevust, mis põhjustab kõrvaltoimeid. Vastupidi, kui patsientide ja kliiniliste arstide vaheline suhtlus ei suuda nende ärevust leevendada või isegi seda süvendada, siis see võimendab kõrvaltoimeid. Eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute kvalitatiivne ülevaade näitab, et negatiivne mitteverbaalne käitumine ja ükskõiksed suhtlusmeetodid (näiteks empaatiline kõne, silmsideme puudumine patsientidega, monotoonne kõne ja naeratuse puudumine näol) võivad soodustada platseebovastast efekti, vähendada patsientide valutaluvust ja vähendada platseeboefekti. Eeldatavad kõrvaltoimed on sageli sümptomid, mida varem tähelepanuta jäeti või eirati, kuid mida nüüd seostatakse ravimitega. Selle eksliku omistamise parandamine võib muuta ravimi talutavamaks.

Patsientide teatatud kõrvaltoimed võivad olla väljendatud mitteverbaalselt ja varjatult, väljendades kahtlusi, reservatsioone või ärevust ravimi, raviplaani või arsti professionaalsete oskuste suhtes. Võrreldes kahtluste otse kliinilistele arstidele väljendamisega on kõrvaltoimed vähem piinlik ja kergesti vastuvõetav põhjus ravimi võtmise lõpetamiseks. Sellistes olukordades võib patsiendi murede selgitamine ja avameelne arutamine aidata vältida ravi katkestamist või halba ravijärgimist.

Platseebo- ja platseebovastaste efektide uurimine on oluline kliiniliste uuringute kavandamisel ja elluviimisel ning tulemuste tõlgendamisel. Esiteks peaksid kliinilised uuringud võimaluse korral hõlmama sekkumisvabu rühmi, et selgitada platseebo- ja platseebovastaste efektidega seotud segavaid tegureid, näiteks sümptomite regressiooni keskmist. Teiseks mõjutab uuringu pikisuunaline disain platseebovastuse esinemissagedust, eriti ristuva disaini korral, kuna osalejatel, kes said esimesena aktiivset ravimit, tekitavad varasemad positiivsed kogemused ootusi, samas kui osalejatel, kes said esimesena platseebot, seda ei teki. Kuna patsientide teavitamine ravi konkreetsetest eelistest ja kõrvaltoimetest võib suurendada nende eeliste ja kõrvaltoimete esinemissagedust, on kõige parem säilitada järjepidevus teadliku nõusoleku protsessi käigus antud eeliste ja kõrvaltoimete teabes kõigis konkreetse ravimi uuringutes. Metaanalüüsi puhul, kus teave ei ole järjepidev, tuleks tulemusi tõlgendada ettevaatlikult. Teadlastel, kes koguvad andmeid kõrvaltoimete kohta, on kõige parem olla teadmatud nii ravirühmast kui ka kõrvaltoimete olukorrast. Kõrvaltoimete andmete kogumisel on struktureeritud sümptomite loend parem kui avatud uuring.