uudised

Randomiseeritud kontrollitud uuringud (RCTS) on ravi ohutuse ja efektiivsuse hindamise kuldstandard. Mõnel juhul pole RCT siiski teostatav, seega pakuvad mõned teadlased välja meetodi, mille kohaselt kavandatakse vaatlusuuringud RCT põhimõttel, st „sihtkatse simulatsiooni“ abil simuleeritakse RCT-sse vaatlusuuringuid, et parandada selle kehtivust.

Randomiseeritud kontrollitud uuringud (RCTS) on kriteeriumid meditsiiniliste sekkumiste suhtelise ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks. Kuigi epidemioloogilistest uuringutest ja meditsiinilistest andmebaasidest (sh elektrooniliste tervisekaartide ja meditsiiniliste väidete andmed) saadud vaatlusandmete analüüsidel on eelised suurte valimimahtude, andmetele õigeaegse juurdepääsu ja reaalse maailma mõjude hindamise võime tõttu, on need analüüsid altid eelarvamustele, mis õõnestavad nende esitatud tõendite tugevust. Pikka aega on soovitatud kavandada vaatlusuuringuid RCT põhimõtete kohaselt, et parandada tulemuste kehtivust. On mitmeid metodoloogilisi lähenemisviise, mis püüavad vaatlusandmetest teha põhjuslikke järeldusi, ja üha rohkem teadlasi simuleerib vaatlusuuringute kavandamist hüpoteetiliste RCTS-idega „sihtuuringu simulatsiooni“ abil.

Sihtkatse simulatsiooni raamistik nõuab, et vaatlusuuringute ülesehitus ja analüüs oleksid kooskõlas sama uurimisküsimust käsitlevate hüpoteetiliste randomiseeritud kontrollitud uuringutega (RCTS). Kuigi see lähenemisviis pakub struktureeritud lähenemist ülesehitusele, analüüsile ja aruandlusele, millel on potentsiaal parandada vaatlusuuringute kvaliteeti, on sel viisil läbi viidud uuringud siiski altid mitmest allikast tulenevale eelarvamusele, sealhulgas segavatele mõjudele, mis tulenevad mittevaatletavatest muutujatest. Sellised uuringud nõuavad detailseid ülesehituselemente, analüütilisi meetodeid segavate tegurite käsitlemiseks ja tundlikkusanalüüsi aruandeid.
Sihtuuringu simulatsiooni lähenemisviisi kasutavates uuringutes määravad teadlased hüpoteetilise randomiseeritud kontroll-uuringu (RCTS), mis ideaalis viiakse läbi konkreetse uurimisprobleemi lahendamiseks, ja seejärel määravad vaatlusuuringu ülesehituse elemendid, mis on kooskõlas selle „sihtuuringu“ RCTS-iga. Vajalike ülesehituselementide hulka kuuluvad välistamiskriteeriumide kaasamine, osalejate valik, ravistrateegia, ravi määramine, järelkontrolli algus ja lõpp, tulemusnäitajad, efektiivsuse hindamine ja statistilise analüüsi plaan (SAP). Näiteks kasutasid Dickerman jt sihtuuringu simulatsiooni raamistikku ja rakendasid USA Veteranideministeeriumi (VA) elektroonilise tervisekaardi andmeid, et võrrelda BNT162b2 ja mRNA-1273 vaktsiinide efektiivsust SARS-CoV-2 nakkuste, haiglaravi ja surmajuhtumite ennetamisel.

Sihtkatse simulatsiooni võti on määrata „nullaeg“, mis on ajahetk, mil hinnatakse osaleja sobivust, määratakse ravi ja alustatakse järelkontrolli. VA Covid-19 vaktsiiniuuringus defineeriti nullaeg esimese vaktsiinidoosi kuupäevana. Sobivuse kindlaksmääramise, ravi määramise ja järelkontrolli alustamise aja ühtlustamine nullajaga vähendab olulisi eelarvamuste allikaid, eriti surematut ajakaotust ravistrateegiate määramisel pärast järelkontrolli alustamist ja valiku kallutatust järelkontrolli alustamisel pärast ravi määramist. VA-s
Covid-19 vaktsiiniuuringus, kui osalejad määrati analüüsimiseks ravigruppi selle põhjal, millal nad said teise vaktsiinidoosi, ja järelkontroll alustati esimese vaktsiinidoosi ajal, siis esines surmaaja mittepõhine kallutatus; kui ravigrupp määratakse esimese vaktsiinidoosi ajal ja järelkontroll algab teise vaktsiinidoosi ajal, tekib valiku kallutatus, kuna kaasatakse ainult need, kes said kaks vaktsiinidoosi.

Sihtkatsete simulatsioonid aitavad vältida ka olukordi, kus terapeutilised efektid ei ole selgelt määratletud, mis on vaatlusuuringutes tavaline raskus. VA Covid-19 vaktsiiniuuringus sobitasid teadlased osalejad algtaseme omaduste põhjal ja hindasid ravi efektiivsust 24. nädala tulemuste riski erinevuste põhjal. See lähenemisviis määratleb efektiivsuse hinnangud selgesõnaliselt kui Covid-19 tulemuste erinevusi vaktsineeritud populatsioonide vahel, kellel on tasakaalustatud lähtetaseme omadused, sarnaselt sama probleemi randomiseeritud kontrollitud uuringute efektiivsuse hinnangutega. Nagu uuringu autorid märgivad, võivad kahe sarnase vaktsiini tulemuste võrdlemist segavad tegurid vähem mõjutada kui vaktsineeritud ja vaktsineerimata inimeste tulemuste võrdlemist.

Isegi kui elemendid on edukalt RCTS-iga vastavusse viidud, sõltub sihtuuringu simulatsiooniraamistikku kasutava uuringu kehtivus eelduste valikust, ülesehitusest ja analüüsimeetoditest ning alusandmete kvaliteedist. Kuigi RCT-de tulemuste kehtivus sõltub ka ülesehituse ja analüüsi kvaliteedist, ohustavad ka vaatlusuuringute tulemusi segavad tegurid. Kuna tegemist ei ole randomiseeritud uuringutega, ei ole vaatlusuuringud immuunsed segavate tegurite, näiteks RCTS-i suhtes, ning osalejad ja arstid ei ole pimedad, mis võib mõjutada tulemuste hindamist ja uuringu tulemusi. VA Covid-19 vaktsiiniuuringus kasutasid teadlased paaristamismeetodit, et tasakaalustada kahe osalejate rühma algtaseme omaduste jaotust, sealhulgas vanus, sugu, etniline kuuluvus ja linnastumise aste, kus nad elasid. Erinevused muude omaduste, näiteks ameti, jaotuses võivad samuti olla seotud Covid-19 nakkuse riskiga ja jäävad segavateks teguriteks.

Paljudes siht-uuringu simulatsioonimeetodeid kasutavates uuringutes kasutatakse „reaalse maailma andmeid“, näiteks elektroonilise tervisekaardi andmeid. Reaalse maailma andmete (RWD) eelised hõlmavad õigeaegsust, skaleeritavust ja tavapärase ravi ravimustrite kajastamist, kuid neid tuleb kaaluda andmete kvaliteedi probleemide suhtes, sealhulgas puuduvad andmed, osalejate omaduste ja tulemuste ebatäpne ja ebajärjekindel tuvastamine ja määratlemine, ravi ebajärjekindel manustamine, järelkontrollide erinev sagedus ja juurdepääsu kadumine osalejate üleviimise tõttu erinevate tervishoiusüsteemide vahel. VA uuringus kasutati andmeid ühest elektroonilisest tervisekaardist, mis leevendas meie muret andmete ebajärjekindluse pärast. Siiski on endiselt oht, et näitajad, sealhulgas kaasuvate haiguste ja tulemuste kohta, kinnitatakse ja dokumenteeritakse mittetäielikult.
Analüütilistes valimites osalejate valik põhineb sageli retrospektiivsetel andmetel, mis võib viia valiku kallutatusele, jättes välja inimesed, kellel puudub algtaseme teave. Kuigi need probleemid ei ole ainuomaselt vaatlusuuringutele omased, on need jääkkallutatuse allikad, mida sihtuuringute simulatsioonid ei saa otseselt lahendada. Lisaks ei ole vaatlusuuringud sageli eelregistreeritud, mis süvendab selliseid probleeme nagu disaini tundlikkus ja avaldamise kallutatus. Kuna erinevad andmeallikad, disainid ja analüüsimeetodid võivad anda väga erinevaid tulemusi, tuleb uuringu disain, analüüsimeetod ja andmeallikate valiku alus eelnevalt kindlaks määrata.

Sihtuuringu simulatsiooniraamistikku kasutavate uuringute läbiviimiseks ja aruandluseks on olemas juhised, mis parandavad uuringu kvaliteeti ja tagavad, et aruanne on piisavalt üksikasjalik, et lugeja saaks seda kriitiliselt hinnata. Esiteks tuleks enne andmete analüüsi ette valmistada uurimisprotokollid ja SAP. SAP peaks sisaldama üksikasjalikke statistilisi meetodeid segavatest teguritest tingitud eelarvamuste käsitlemiseks, samuti tundlikkusanalüüse, et hinnata tulemuste robustsust peamiste eelarvamuste allikate, näiteks segavate tegurite ja puuduvate andmete suhtes.

Pealkirja, kokkuvõtte ja meetodite osad peaksid selgelt näitama, et uuringu ülesehitus on vaatlusuuring, et vältida segiajamist randomiseeritud kontroll-uuringutega (RCTS), ning tegema vahet juba läbi viidud vaatlusuuringute ja hüpoteetiliste uuringute vahel, mida püütakse simuleerida. Uurija peaks täpsustama kvaliteedinäitajaid, nagu andmeallikas, andmeelementide usaldusväärsus ja kehtivus ning võimaluse korral loetlema muud avaldatud uuringud, mis kasutavad andmeallikat. Uurija peaks esitama ka tabeli, milles on välja toodud sihtuuringu ja selle vaatlussimulatsiooni ülesehituse elemendid, samuti selge märge selle kohta, millal määrata sobivus, alustada järelkontrolli ja määrata ravi.
Sihtuuringute simulatsioone kasutavates uuringutes, kus ravistrateegiat ei saa algtasemel kindlaks määrata (näiteks ravi kestuse või kombinatsioonravi kasutamise uuringud), tuleks kirjeldada surmaajavälise kallutatuse lahendust. Teadlased peaksid esitama sisukad tundlikkusanalüüsid, et hinnata uuringutulemuste usaldusväärsust peamiste kallutatuse allikate suhtes, sealhulgas kvantifitseerima märkamatute segavate tegurite võimalikku mõju ja uurima tulemuste muutusi, kui peamised disainielemendid on teisiti seatud. Negatiivsete kontrollide tulemuste (tulemused, mis ei ole tugevalt seotud muret tekitava kokkupuutega) kasutamine võib samuti aidata jääkkallutatust kvantifitseerida.

Kuigi vaatlusuuringud suudavad analüüsida probleeme, mida RCTS-i abil ei pruugi olla võimalik lahendada, ja saavad ära kasutada RWD-d, on vaatlusuuringutel ka palju potentsiaalseid eelarvamuste allikaid. Sihtuuringu simulatsiooni raamistik püüab mõningaid neist eelarvamustest käsitleda, kuid seda tuleb simuleerida ja hoolikalt esitada. Kuna segavad tegurid võivad põhjustada eelarvamusi, tuleb tulemuste usaldusväärsuse hindamiseks mittevaatletavate segavate tegurite suhtes teha tundlikkusanalüüse ning tulemusi tuleb tõlgendada nii, et need võtaksid arvesse tulemuste muutusi, kui segavate tegurite kohta tehakse muid eeldusi. Sihtuuringu simulatsiooni raamistik, kui seda rangelt rakendada, võib olla kasulik meetod vaatlusuuringute ülesehituse süstemaatiliseks määramiseks, kuid see ei ole imerohi.