uudised

Covid-19 pandeemia varjus seisab ülemaailmne rahvatervis silmitsi enneolematute väljakutsetega. Kuid just sellises kriisis on teadus ja tehnoloogia näidanud oma tohutut potentsiaali ja jõudu. Alates epideemia puhkemisest on ülemaailmne teadusringkond ja valitsused teinud tihedat koostööd vaktsiinide kiire väljatöötamise ja levitamise edendamiseks, saavutades märkimisväärseid tulemusi. Siiski kimbutavad ülemaailmset võitlust pandeemia vastu endiselt sellised probleemid nagu vaktsiinide ebaühtlane jaotus ja avalikkuse ebapiisav vaktsineerimisvalmidus.

Enne Covid-19 pandeemiat oli 1918. aasta gripp USA ajaloo kõige tõsisem nakkushaiguse puhang ning selle Covid-19 pandeemia põhjustatud surmajuhtumite arv oli peaaegu kaks korda suurem kui 1918. aasta gripi puhul. Covid-19 pandeemia on vaktsiinide valdkonnas kaasa toonud erakordse edu, pakkudes inimkonnale ohutuid ja tõhusaid vaktsiine ning näidates meditsiiniringkondade võimet kiiresti reageerida suurtele väljakutsetele rahvatervise kiireloomuliste vajaduste ees. On murettekitav, et riiklikul ja ülemaailmsel vaktsiinivaldkonnas on habras olukord, sealhulgas vaktsiinide levitamise ja manustamisega seotud küsimused. Kolmas kogemus on see, et eraettevõtete, valitsuste ja akadeemiliste ringkondade partnerlus on esimese põlvkonna Covid-19 vaktsiini kiire väljatöötamise edendamiseks ülioluline. Nendele õppetundidele tuginedes otsib Biomeditsiiniliste Täiustatud Teadus- ja Arendusameti (BARDA) toetust uue põlvkonna täiustatud vaktsiinide väljatöötamiseks.

NextGeni projekt on 5 miljardi dollari suurune algatus, mida rahastab tervishoiu- ja sotsiaalteenuste ministeerium ja mille eesmärk on töötada välja järgmise põlvkonna tervishoiulahendused Covid-19 jaoks. See plaan toetab topeltpimedaid, aktiivselt kontrollitud 2b faasi uuringuid, et hinnata eksperimentaalsete vaktsiinide ohutust, efektiivsust ja immunogeensust võrreldes heakskiidetud vaktsiinidega erinevates etnilistes ja rassilistes populatsioonides. Eeldame, et need vaktsiiniplatvormid on kohaldatavad ka teistele nakkushaiguste vaktsiinidele, võimaldades neil kiiresti reageerida tulevastele tervise- ja ohutusohtudele. Need katsed hõlmavad mitmeid kaalutlusi.

Kavandatava 2b faasi kliinilise uuringu peamine tulemusnäitaja on vaktsiini efektiivsuse paranemine enam kui 30% 12-kuulise vaatlusperioodi jooksul võrreldes juba heaks kiidetud vaktsiinidega. Teadlased hindavad uue vaktsiini efektiivsust selle kaitsva toime põhjal sümptomaatilise Covid-19 vastu; Lisaks teevad osalejad teisese tulemusnäitajana iganädalase enesekontrolli ninaproovidega, et saada andmeid asümptomaatiliste infektsioonide kohta. Praegu Ameerika Ühendriikides saadaolevad vaktsiinid põhinevad ogavalgu antigeenidel ja neid manustatakse intramuskulaarse süstimise teel, samas kui järgmise põlvkonna kandidaatvaktsiinid tuginevad mitmekesisemale platvormile, sealhulgas ogavalgu geenidele ja viiruse genoomi konserveeritumatele piirkondadele, näiteks nukleokapsiidi, membraani või muude mittestruktuursete valkude kodeerivatele geenidele. Uus platvorm võib hõlmata rekombinantseid viirusvektorvaktsiine, mis kasutavad vektoreid, millel on või puudub võime paljuneda, ja sisaldavad SARS-CoV-2 struktuurseid ja mittestruktuurseid valke kodeerivaid geene. Teise põlvkonna isevõimenduv mRNA (samRNA) vaktsiin on kiiresti arenev tehnoloogiline vorm, mida saab hinnata alternatiivse lahendusena. SamRNA vaktsiin kodeerib replikaase, mis kannavad valitud immunogeenseid järjestusi lipiidnanoosakestesse, et käivitada täpsed adaptiivsed immuunvastused. Selle platvormi potentsiaalsete eeliste hulka kuuluvad madalamad RNA annused (mis võivad vähendada reaktiivsust), kauem kestvad immuunvastused ja külmkapitemperatuuril stabiilsemad vaktsiinid.

Kaitsekorrelatsiooni (CoP) definitsioon on spetsiifiline adaptiivne humoraalne ja rakuline immuunvastus, mis võib pakkuda kaitset nakkuse või taasnakatumise eest teatud patogeenidega. IIb faasi uuringus hinnatakse Covid-19 vaktsiini potentsiaalseid CoP-sid. Paljude viiruste, sealhulgas koronaviiruste puhul on CoP määramine alati olnud keeruline, kuna immuunvastuse mitmed komponendid toimivad koos viiruse inaktiveerimiseks, sealhulgas neutraliseerivad ja mitteneutraliseerivad antikehad (näiteks aglutinatsiooniantikehad, sadestumisantikehad või komplemendi sidumise antikehad), isotüübi antikehad, CD4+ ja CD8+ T-rakud, antikehade Fc efektorfunktsioon ja mälurakud. Keerulisemalt võib nende komponentide roll SARS-CoV-2 vastupanu osutamisel varieeruda sõltuvalt anatoomilisest asukohast (näiteks vereringe, kude või hingamisteede limaskesta pind) ja vaadeldavast tulemusnäitajast (näiteks asümptomaatiline infektsioon, sümptomaatiline infektsioon või raske haigus).

Kuigi CoP-i tuvastamine on endiselt keeruline, võivad vaktsiinide heakskiitmiseelsete uuringute tulemused aidata kvantifitseerida seost ringlevate neutraliseerivate antikehade taseme ja vaktsiini efektiivsuse vahel. Tuvastage CoP-i mitu eelist. Põhjalik CoP võib muuta uute vaktsiiniplatvormide immuunsuse sildamise uuringud kiiremaks ja kulutõhusamaks kui suured platseebokontrolliga uuringud ning aidata hinnata vaktsiini kaitsevõimet populatsioonidel, mis ei ole vaktsiini efektiivsuse uuringutes osalenud, näiteks lastel. CoP määramine aitab hinnata ka immuunsuse kestust pärast uute tüvedega nakatumist või uute tüvede vastu vaktsineerimist ning aidata kindlaks teha, millal on vaja revaktsineerimist.

Esimene Omicroni variant ilmus 2021. aasta novembris. Võrreldes algse tüvega on sellel asendatud ligikaudu 30 aminohapet (sealhulgas 15 aminohapet ogavalgus) ja seetõttu on see määratletud murettekitavaks variandiks. Eelmises epideemias, mille põhjustasid mitmed COVID-19 variandid, näiteks alfa, beeta, delta ja kappa, vähenes Omikjoni variandi vastu nakatumise või vaktsineerimise teel tekkinud antikehade neutraliseeriv aktiivsus, mistõttu Omikjon asendas delta viiruse ülemaailmselt mõne nädala jooksul. Kuigi Omicroni replikatsioonivõime alumiste hingamisteede rakkudes on võrreldes varajaste tüvedega vähenenud, viis see esialgu nakatumise määra järsu suurenemiseni. Omicroni variandi edasine evolutsioon suurendas järk-järgult selle võimet vältida olemasolevaid neutraliseerivaid antikehi ja suurenes ka selle seondumisaktiivsus angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 (ACE2) retseptoritega, mis viis ülekandekiiruse suurenemiseni. Nende tüvede (sealhulgas BA.2.86 JN.1 järglaste) tõsine nakkuskoormus on aga suhteliselt madal. Mittehumoraalne immuunsus võib olla haiguse väiksema raskusastme põhjuseks võrreldes varasemate ülekannetega. Covid-19 patsientide ellujäämine, kellel ei tekkinud neutraliseerivaid antikehi (näiteks need, kellel oli ravi poolt esile kutsutud B-rakkude puudulikkus), rõhutab veelgi rakulise immuunsuse olulisust.

Need tähelepanekud näitavad, et antigeenispetsiifilisi mälu-T-rakke mõjutavad mutantsetes tüvedes ogavalgu escape-mutatsioonid vähem kui antikehasid. Mälu-T-rakud näivad olevat võimelised ära tundma ogavalgu retseptori sidumisdomeenidel kõrgelt konserveerunud peptiidepitoope ja teisi viiruse poolt kodeeritud struktuurseid ja mittestruktuurseid valke. See avastus võib selgitada, miks mutantsed tüved, millel on olemasolevate neutraliseerivate antikehade suhtes madalam tundlikkus, võivad olla seotud kergema haigusega, ning osutada vajadusele parandada T-rakkude vahendatud immuunvastuste tuvastamist.

Ülemised hingamisteed on hingamisteede viiruste, näiteks koroonaviiruste (nina epiteel on rikas ACE2 retseptorite poolest), esimene kokkupuute- ja sisenemispunkt, kus tekivad nii kaasasündinud kui ka adaptiivsed immuunvastused. Praegu saadaolevatel intramuskulaarsetel vaktsiinidel on piiratud võime esile kutsuda tugevaid limaskesta immuunvastuseid. Kõrge vaktsineerimismääraga populatsioonides võib varianttüve jätkuv levimus avaldada varianttüvele selektiivset survet, suurendades immuunsüsteemist pääsemise tõenäosust. Limaskesta vaktsiinid võivad stimuleerida nii lokaalseid hingamisteede limaskesta immuunvastuseid kui ka süsteemseid immuunvastuseid, piirates kogukonnas levikut ja muutes need ideaalseks vaktsiiniks. Muud vaktsineerimisviisid hõlmavad intradermaalset (mikrokiipide plaaster), suukaudset (tablett), intranasaalset (sprei või tilk) või inhalatsiooni (aerosool). Nõelavabade vaktsiinide tekkimine võib vähendada vaktsiinide suhtes kõhklusi ja suurendada nende omaksvõttu. Sõltumata valitud lähenemisviisist vähendab vaktsineerimise lihtsustamine tervishoiutöötajate koormust, parandades seeläbi vaktsiinide kättesaadavust ja hõlbustades tulevasi pandeemiale reageerimise meetmeid, eriti kui on vaja rakendada ulatuslikke vaktsineerimisprogramme. Enterokattega, temperatuurikindlate vaktsiinitablettide ja intranasaalsete vaktsiinide abil ühekordse annusega revaktsineerimise efektiivsust hinnatakse antigeenispetsiifiliste IgA vastuste hindamise teel seedetraktis ja hingamisteedes.

2b faasi kliinilistes uuringutes on osalejate ohutuse hoolikas jälgimine sama oluline kui vaktsiini efektiivsuse parandamine. Kogume ja analüüsime süstemaatiliselt ohutusandmeid. Kuigi Covid-19 vaktsiinide ohutus on hästi tõestatud, võivad pärast iga vaktsineerimist tekkida kõrvaltoimed. NextGeni uuringus läbib ligikaudu 10 000 osalejat kõrvaltoimete riskihindamise ja nad määratakse juhuslikult saama kas katsevaktsiini või litsentseeritud vaktsiini suhtega 1:1. Kohalike ja süsteemsete kõrvaltoimete üksikasjalik hindamine annab olulist teavet, sealhulgas tüsistuste, näiteks müokardiidi või perikardiidi esinemissageduse kohta.

Vaktsiinitootjate ees seisab tõsine väljakutse vajadus säilitada kiire reageerimisvõime; tootjad peavad suutma toota sadu miljoneid vaktsiinidoose 100 päeva jooksul pärast puhangut, mis on ka valitsuse seatud eesmärk. Pandeemia nõrgenedes ja pandeemia vaheaja lähenedes väheneb vaktsiinide nõudlus järsult ning tootjad seisavad silmitsi tarneahelate, põhimaterjalide (ensüümid, lipiidid, puhvrid ja nukleotiidid) ning täitmis- ja töötlemisvõimaluste säilitamisega seotud väljakutsetega. Praegu on ühiskonna nõudlus Covid-19 vaktsiinide järele väiksem kui 2021. aastal, kuid tootmisprotsessid, mis toimivad väiksemas mahus kui „täieliku pandeemia“ puhul, vajavad siiski regulatiivsete asutuste valideerimist. Edasine kliiniline arendus nõuab samuti regulatiivsete asutuste valideerimist, mis võib hõlmata partiidevahelisi järjepidevuse uuringuid ja järgnevaid 3. faasi efektiivsusplaane. Kui kavandatud 2b faasi uuringu tulemused on optimistlikud, vähendab see oluliselt 3. faasi uuringute läbiviimisega seotud riske ja stimuleerib erasektori investeeringuid sellistesse uuringutesse, saavutades seega potentsiaalselt kaubandusliku arenduse.

Praeguse epideemiapausi kestus on endiselt teadmata, kuid hiljutised kogemused näitavad, et seda perioodi ei tohiks raisata. See periood on andnud meile võimaluse laiendada inimeste arusaamist vaktsiiniimmunoloogiast ning taastada võimalikult paljude inimeste usaldus vaktsiinide vastu.