uudised

Hooajalised gripiepideemiad põhjustavad igal aastal maailmas 290 000–650 000 hingamisteede haigustega seotud surmajuhtumit. Pärast COVID-19 pandeemia lõppu kogeb riik sel talvel tõsist gripipandeemiat. Gripivaktsiin on kõige tõhusam viis gripi ennetamiseks, kuid traditsioonilisel kanaembrüokultuuril põhineval gripivaktsiinil on mõningaid puudusi, näiteks immunogeenne varieeruvus, tootmispiirangud jne.

Rekombinantse HA-valgu geenitehnoloogial põhineva gripivaktsiini tulek võib lahendada traditsioonilise kanaembrüovaktsiini puudused. Praegu soovitab Ameerika Immuniseerimistavade Nõuandekomitee (ACIP) täiskasvanutele vanuses ≥65 aastat suure annusega rekombinantset gripivaktsiini. Alla 65-aastastele inimestele ei soovita ACIP aga ühtegi vanusele vastavat gripivaktsiini prioriteetsena, kuna erinevat tüüpi vaktsiinide vahel puuduvad otsesed võrdlused.

Neljavalentne rekombinantne hemaglutiniini (HA) geneetiliselt muundatud gripivaktsiin (RIV4) on alates 2016. aastast turustamiseks heaks kiidetud mitmes riigis ja on praegu kasutatav rekombinantne gripivaktsiin. RIV4 toodetakse rekombinantse valgu tehnoloogiaplatvormi abil, mis suudab ületada traditsioonilise inaktiveeritud vaktsiinide tootmise puudused, mida piirab kanaembrüote pakkumine. Lisaks on sellel platvormil lühem tootmistsükkel, see soodustab paremini vaktsiinitüvede õigeaegset asendamist ja aitab vältida adaptiivseid mutatsioone, mis võivad viirustüvede tootmisprotsessis esineda ja mis võivad mõjutada valmis vaktsiinide kaitsvat toimet. Karen Midthun, USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) bioloogilise ülevaate ja uuringute keskuse tollane direktor, kommenteeris, et „rekombinantsete gripivaktsiinide tulek kujutab endast tehnoloogilist edasiminekut gripivaktsiinide tootmises... See annab potentsiaali vaktsiinide tootmise kiiremaks alustamiseks puhangu korral“ [1]. Lisaks sisaldab RIV4 kolm korda rohkem hemaglutiniini valku kui standarddoosis tavaline gripivaktsiin, millel on tugevam immunogeensus [2]. Olemasolevad uuringud on näidanud, et RIV4 on vanematel täiskasvanutel kaitsvam kui standarddoosiga gripivaktsiin ning nende kahe võrdlemiseks nooremas populatsioonis on vaja täielikumaid tõendeid.

14. detsembril 2023 avaldas New England Journal of Medicine (NEJM) Amber Hsiao jt uuringu, mille autorid olid Kaiser Permanente vaktsiiniuuringute keskus KPNC tervishoiusüsteemis Oaklandis, USAs. Tegemist on reaalse maailma uuringuga, milles kasutati populatsiooni randomiseeritud lähenemisviisi, et hinnata RIV4 kaitsvat toimet võrreldes neljavalentse standarddoosiga inaktiveeritud gripivaktsiini (SD-IIV4)-ga alla 65-aastastel inimestel kahe gripihooaja jooksul aastatel 2018–2020.

Sõltuvalt KPNC asutuste teeninduspiirkonnast ja suurusest määrati nad juhuslikult kas A- või B-rühma (joonis 1), kus A-rühm sai esimesel nädalal RIV4, B-rühm sai esimesel nädalal SD-IIV4 ja seejärel said mõlemad asutused kahte vaktsiini vaheldumisi igal nädalal kuni käimasoleva gripihooaja lõpuni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli PCR-iga kinnitatud gripijuhtumid ning teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid A- ja B-gripi juhtumid ning gripiga seotud haiglaravi. Iga asutuse arstid teevad gripi PCR-teste oma äranägemise järgi, lähtudes patsiendi kliinilisest pildist, ning saavad statsionaarse ja ambulatoorse diagnoosi, laborianalüüside ja vaktsineerimise kohta teavet elektrooniliste haiguslugude kaudu.

Uuringus osalesid 18–64-aastased täiskasvanud, kusjuures peamine analüüsitud vanuserühm oli 50–64-aastased. Tulemused näitasid, et RIV4 suhteline kaitsev toime (rVE) võrreldes SD-IIV4-ga PCR-iga kinnitatud gripi vastu oli 50–64-aastastel inimestel 15,3% (95% CI, 5,9–23,8). Suhteline kaitse A-gripi vastu oli 15,7% (95% CI, 6,0–24,5). B-gripi ega gripiga seotud haiglaravi korral ei täheldatud statistiliselt olulist suhtelist kaitset. Lisaks näitasid uurimuslikud analüüsid, et 18–49-aastastel inimestel näitas RIV4 paremat kaitset kui SD-IIV4 nii gripi (rVE, 10,8%; 95% CI, 6,6–14,7) kui ka A-gripi (rVE, 10,2%; 95% CI, 1,4–18,2) puhul.

Varasem randomiseeritud, topeltpime, positiivse kontrolliga kliiniline efektiivsusuuring näitas, et RIV4 kaitses paremini kui SD-IIV4 50-aastastel ja vanematel inimestel (rVE, 30%; 95% CI, 10–47) [3]. See uuring näitab taas kord laiaulatuslike reaalsete andmete põhjal, et rekombinantsed gripivaktsiinid pakuvad paremat kaitset kui traditsioonilised inaktiveeritud vaktsiinid ning täiendab tõendeid selle kohta, et RIV4 pakub paremat kaitset ka nooremas populatsioonis. Uuringus analüüsiti respiratoorse süntsütiaalviiruse (RSV) infektsiooni esinemissagedust mõlemas rühmas (RSV-nakkus peaks olema mõlemas rühmas võrreldav, kuna gripivaktsiin ei enneta RSV-infektsiooni), välistati muud segavad tegurid ja kontrolliti tulemuste robustsust mitmete tundlikkusanalüüside abil.

Selles uuringus kasutatud uudne grupi randomiseeritud disainimeetod, eriti eksperimentaalse ja kontrollvaktsiini vahelduv iganädalane vaktsineerimine, tasakaalustas kahe rühma vahelisi segavaid tegureid paremini. Disaini keerukuse tõttu on uuringu läbiviimise nõuded aga kõrgemad. Käesolevas uuringus põhjustas rekombinantse gripivaktsiini ebapiisav kättesaadavus olukorra, kus suurem arv inimesi, kes oleksid pidanud saama RIV4, said SD-IIV4, mille tulemuseks oli suurem erinevus kahe rühma osalejate arvus ja võimalik kallutatuse oht. Lisaks oli uuring algselt kavandatud läbi viia aastatel 2018–2021 ning COVID-19 puhkemine ning selle ennetus- ja tõrjemeetmed on mõjutanud nii uuringut kui ka gripiepideemia intensiivsust, sealhulgas 2019.–2020. aasta gripihooaja lühenemist ja 2020.–2021. aasta gripihooaja puudumist. Andmed on saadaval ainult kahe „ebanormaalse“ gripihooaja kohta aastatel 2018–2020, seega on vaja rohkem uuringuid, et hinnata, kas need leiud kehtivad mitme hooaja, erinevate ringlevate tüvede ja vaktsiinikomponentide puhul.

Kokkuvõttes tõestab see uuring veelgi rekombinantsete geneetiliselt muundatud vaktsiinide teostatavust gripivaktsiinide valdkonnas ning loob kindla tehnilise aluse edasiseks uurimis- ja arendustegevuseks uuenduslike gripivaktsiinide valdkonnas. Rekombinantne geenitehnoloogial põhinev vaktsiinitehnoloogia platvorm ei sõltu kanaembrüotest ning selle eelised on lühike tootmistsükkel ja kõrge tootmise stabiilsus. Võrreldes traditsiooniliste inaktiveeritud gripivaktsiinidega ei ole sellel aga olulist kaitseeelist ning immuunsuse põgenemise fenomeni, mida põhjustavad tugevalt muteerunud gripiviirused algpõhjusest, on keeruline lahendada. Sarnaselt traditsiooniliste gripivaktsiinidega on tüve ennustamine ja antigeeni asendamine vajalik igal aastal.

Tekkivate gripivariantide valguses peaksime tulevikus siiski tähelepanu pöörama universaalsete gripivaktsiinide väljatöötamisele. Universaalse gripivaktsiini väljatöötamine peaks järk-järgult laiendama kaitse ulatust viirustüvede vastu ja lõpuks saavutama tõhusa kaitse kõigi tüvede vastu erinevatel aastatel. Seetõttu peaksime tulevikus jätkama HA-valgul põhineva laia toimespektriga immunogeeni väljatöötamise edendamist, keskenduma NA-le, mis on gripiviiruse teine ​​pinnavalk, kui peamisele vaktsiini sihtmärgile, ning keskenduma hingamisteede immuniseerimise tehnoloogilistele viisidele, mis on soodsamad mitmemõõtmeliste kaitsereaktsioonide, sealhulgas lokaalse rakulise immuunsuse esilekutsumiseks (näiteks ninasprei vaktsiin, sissehingatav kuivpulbri vaktsiin jne). Jätkata mRNA-vaktsiinide, kandjavaktsiinide, uute adjuvantide ja muude tehniliste platvormide uurimist ning saavutada ideaalsete universaalsete gripivaktsiinide väljatöötamine, mis "reageerivad kõikidele muutustele muutusteta".