uudised

Onkoloogiauuringutes asendavad liittulemusnäitajad, näiteks progressioonivaba elulemus (PFS) ja haigusvaba elulemus (DFS), üha enam traditsioonilisi tulemusnäitajaid, nagu üldine elulemus (OS), ning neist on saanud USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) ja Euroopa Ravimiameti (EMA) ravimite heakskiitmise peamine alus. Need näitajad parandavad kliiniliste uuringute tõhusust ja vähendavad kulusid, ühendades mitu sündmust (nt kasvaja kasv, uus haigus, surm jne) üheks sündmuse toimumise aja tulemusnäitajaks, kuid need tekitavad ka probleeme.

Muutused kasvajavastaste kliiniliste uuringute tulemusnäitajates

1970. aastatel kasutas FDA vähiravimite heakskiitmisel objektiivset ravivastuse määra (ORR). Alles 1980. aastatel tunnistasid onkoloogiaravimite nõuandekomitee (ODAC) ja FDA, et elulemuse, elukvaliteedi, füüsilise funktsiooni ja kasvajaga seotud sümptomite paranemine ei ole kooskõlas ORR-i korrelatsioonidega. Onkoloogia kliinilistes uuringutes on üldine elulemus (OS) parem kliiniline tulemusnäitaja otsese kliinilise kasu mõõtmiseks. Sellest hoolimata on ORR endiselt levinud alternatiivne kliiniline tulemusnäitaja vähiravimite kiirendatud heakskiitmise kaalumisel. Üheharulistes uuringutes refraktaarsete kasvajatega patsientidel peetakse ORR-i ka spetsiaalselt esmaseks kliiniliseks tulemusnäitajaks.

Aastatel 1990–1999 kasutas 30 protsenti FDA poolt heaks kiidetud vähiravimite uuringutest peamise kliinilise tulemusnäitajana üldist elulemust (OS). Sihipäraste ravimeetodite arenedes on muutunud ka vähivastaste ravimite hindamiseks kasutatavad peamised kliinilised tulemusnäitajad. Aastatel 2006–2011 langes see arv 14,5 protsendini. Kuna kliiniliste uuringute arv, mille peamine tulemusnäitaja on OS, on vähenenud, on sagenenud selliste liittulemusnäitajate nagu PFS ja DFS kasutamine. Seda nihet soodustavad rahastamis- ja ajapiirangud, kuna OS nõuab pikemaid uuringuid ja rohkem patsiente kui PFS ja DFS. Aastatel 2010–2020 oli 42% onkoloogia randomiseeritud kontrollitud uuringutest (RCTS) peamiseks tulemusnäitajaks PFS. 67% FDA poolt aastatel 2008–2012 heaks kiidetud kasvajavastastest ravimitest põhinesid alternatiivsetel tulemusnäitajatel, millest 31% põhinesid PFS-il või DFS-il. FDA tunnustab nüüd haigusvaba elulemuse (DFS) ja progresseerumisvaba elulemuse (PFS) kliinilisi eeliseid ning lubab neid kasutada regulatiivset heakskiitu taotlevate uuringute esmaste tulemusnäitajatena. FDA teatas ka, et progresseerumisvaba elulemust (PFS) ja teisi alternatiivseid tulemusnäitajaid saab kasutada tõsiste või eluohtlike haiguste ravimite heakskiitmise kiirendamiseks.

Tulemusnäitajad arenevad mitte ainult uute ravimeetodite väljatöötamisel, vaid ka pildi- ja laboratoorsete testimismeetodite täiustumisel. Seda tõendab Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) kriteeriumide asendamine RECIST-kriteeriumidega tahkete kasvajate efektiivsuse hindamiseks (RECIST). Kuna arstid saavad kasvajate kohta rohkem teada, võivad tulevikus patsientidel, keda peeti stabiilseks, esineda mikrometastaasid. Tulevikus ei pruugita mõnda tulemusnäitajat enam rakendada ja ravimite heakskiitmise ohutuks kiirendamiseks võivad ilmneda uued tulemusnäitajad. Näiteks immunoteraapia esiletõus on viinud uute hindamisjuhiste, näiteks irRECIST ja iRECIST, väljatöötamiseni.

Komposiitotsapunktide ülevaade

Liitnäitajaid kasutatakse laialdaselt kliinilistes uuringutes, eriti onkoloogias ja kardioloogias. Liitnäitajad parandavad statistilist võimsust, suurendades sündmuste arvu, vähendades vajalikku valimi suurust, jälgimisaega ja rahastamist.
Kardioloogias on kõige laialdasemalt kasutatav liittulemusnäitaja peamised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed (MACE). Onkoloogias kasutatakse PFS-i ja DFS-i sageli üldise elulemuse (OS) asendajatena. PFS on defineeritud kui aeg randomiseerimisest haiguse progresseerumise või surmani. Tahke kasvaja progresseerumist defineeritakse tavaliselt vastavalt RECIST 1.1 suunistele, sealhulgas uute kahjustuste olemasolu ja sihtkahjustuste suurenemine. Sündmustevaba elulemus (EFS), DFS ja retsidiivivaba elulemus (RFS) on samuti levinud liittulemusnäitajad. EFS-i kasutatakse neoadjuvantravi uuringutes ja DFS-i adjuvantravi kliinilistes uuringutes.

Erinevate ravimeetodite erinev mõju ühendite tulemusnäitajatele

Ainult liittulemusnäitajate esitamine võib viia ka eelduseni, et raviefekt kehtib iga komponentsündmuse kohta, mis ei pruugi olla tõsi. Liittulemusnäitajate kasutamise peamine eeldus on, et ravi muudab komponente sarnasel viisil. Kasvajavastase ravi mõju sellistele muutujatele nagu primaarse kasvaja kasv, metastaasid ja suremus on aga mõnikord vastupidises suunas. Näiteks võib väga toksiline ravim vähendada kasvaja levikut, kuid suurendada suremust. Nii oli see retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide BELLINI uuringus, kus progressioonivaba elulemus paranes, kuid üldine elulemus oli madalam raviga seotud kõrgemate infektsioonide määrade tõttu.

Lisaks on prekliinilisi andmeid, mis viitavad sellele, et primaarse kasvaja kahandamine keemiaravi abil kiirendab mõnel juhul kaugemat levikut, kuna keemiaravi selekteerib tüvirakke, mis tõenäolisemalt vallandavad metastaase. Suunatuse hüpotees ei ole tõenäoliselt kehtiv, kui liittulemusnäitajas on suur hulk sündmusi, nagu see on mõnede progressioonivaba elulemuse (PFS), efektiivvaba elulemuse (EFS) ja haigusvaba elulemuse (DFS) definitsioonide puhul. Näiteks allogeensete hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise uuringutes kasutatakse sageli liittulemusnäitajat, mis hõlmab surma, vähi kordumist ja transplantaadi-peremehe vastu haigust (GVHD), mida tuntakse GVHD-vaba RFS-ina (GRFS). Ravimeetodid, mis vähendavad GVHD esinemissagedust, võivad suurendada vähi kordumise määra ja vastupidi. Sellisel juhul tuleb GVHD ja retsidiivide määra eraldi analüüsida, et täpselt mõõta ravi riski-kasu suhet.

Erinevate sündmuste esinemissageduste rutiinne aruandlus keeruliste tulemuste korral tagab, et ravi mõju igale komponendile on samas suunas; igasugune „kvalitatiivne heterogeensus” (st suuna erinevused) viib liittulemusnäitajate ebaefektiivse kasutamiseni.

EMA soovitab „iga tübi individuaalset analüüsi, kasutades kirjeldavaid kokkuvõtlikke tabeleid ja vajaduse korral konkureerivat riskianalüüsi, et uurida ravi mõju igale tübile“. Paljude uuringute ebapiisava statistilise võimsuse tõttu ei olnud aga võimalik tuvastada olulisi erinevusi komponentide tüsistuste vahel liittulemustes.

Läbipaistmatuse puudumine liitnäitajate aruandluses

Kardioloogilistes uuringutes on tavaks esitada iga komponendi (nt insult, müokardiinfarkt, haiglaravi ja surm) esinemissagedus koos MACE liittulemusnäitajaga. Onkoloogilistes kliinilistes uuringutes see kriteerium aga progressioonivaba elulemuse ja teiste liittulemusnäitajate puhul ei kehti. Viies juhtivas onkoloogiaajakirjas avaldatud 10 hiljutise uuringu analüüs, milles progressioonivaba elulemust kasutati tulemusnäitajana, näitas, et ainult kolmes uuringus (6%) teatati surmajuhtumitest ja haiguse progresseerumise juhtudest; ainult üks uuring eristas lokaalset progresseerumist ja kaugemetastaasi. Lisaks eristas üks uuring lokaalset ja kaugemat progresseerumist, kuid ei esitanud surmajuhtumite arvu enne haiguse progresseerumist.

Kardioloogia ja onkoloogia liittulemusnäitajate aruandlusstandardite erinevuste põhjused on ebaselged. Üks võimalus on, et liittulemusnäitajad, nagu progressioonivaba elulemus (PFS) ja haigusvaba elulemus (DFS), on efektiivsusnäitajad. MACE (tõenäoliselt tõsine elulemus, progresseerumisvaba elulemus) tekkis ohutusnäitajatest ja seda kasutati esmakordselt perkutaanse koronaarse sekkumise tüsistuste uurimisel. Reguleerivatel asutustel on ohutustulemuste aruandluseks kõrged standardid, seega on kliinilistes uuringutes vaja kõrvaltoimete üksikasjalikku dokumenteerimist. Kui MACE-i kasutati laialdaselt efektiivsuse tulemusnäitajana, võis iga sündmuse kohta arvude esitamine muutuda tavapäraseks tavaks. Teine põhjus erinevate aruandlusstandardite jaoks on see, et progressioonivaba elulemust (PFS) peetakse sarnaste sündmuste kogumiks, samas kui MACE-i peetakse erinevate sündmuste kogumiks (nt insult vs müokardiinfarkt). Primaarse kasvaja kasv ja kauged metastaasid erinevad aga oluliselt, eriti kliinilise mõju osas. Kõik need seletused on spekulatiivsed, kuid ilmselgelt ei õigusta ükski neist mittetäielikku aruannet. Onkoloogia uuringute puhul, mis kasutavad liittulemusnäitajaid, eriti kui liittulemusnäitaja on esmane tulemusnäitaja või seda kasutatakse regulatiivsetel eesmärkidel ja kui liittulemusnäitaja on sekundaarne tulemusnäitaja, peab läbipaistev komponentsündmuste aruandlus saama normiks.